在上一篇文章从衰老的研究发现到健康衰老的疗法（一）已经提到了下面这三个与衰老相关的信号通路。
胰岛素样信号通路
雷帕霉素靶蛋白信号通路
Sirtuins蛋白和NAD+辅酶
除此之外，还有其他信号通路与衰老过程相关。
上图列举了生物衰老的八个标志:
干细胞耗竭，细胞间通讯改变，遗传不稳定性，端粒消减，表观遗传信息改变，蛋白质稳态丧失，线粒体功能失调，细胞衰老。
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昼夜节律（生物钟）
前面提到机体内NAD+水平随着年龄增长而降低。而昼夜节律机制里的两个关键基因BMAL1和CLOCK直接调控细胞合成NAD+中的一个关键酶NAMPT的表达。此外，机体衰老一个共同的标志是逐渐失去昼夜节律。俗话说，“熬夜催人老”，也是有道理的。研究发现，昼夜节律紊乱，不管是遗传还是环境因素，与许多年龄相关的疾病，如神经退行性疾病，肥胖，二型糖尿病是有联系的。另外，在模式动物的实验证明增加寿命的饮食限制增强了昼夜节律相关基因的表达从而促进昼夜节律的稳定。在果蝇和小鼠的实验中证明，昼夜节律是饮食限制起到有益作用的必要条件。以上种种发现说明，昼夜节律不仅仅是一个衰老的生物标志物，有可能是生物衰老的一个驱动因素。
线粒体和氧化应激
20世纪50年代，曾有人提出由新陈代谢过程产生的内源性自由基是促使机体衰老的一个重要因素。这些理论强调线粒体内产生的过氧化物是引发衰老的病理机制。的确，研究发现许多组织内的氧化性损伤随着年龄增长而积累，这种损伤是在细胞和组织衰老后可观察到的最一致的结果。然而，这种损伤是衰老的结果还是原因很难分辨。衰老氧化自由基理论很难去验证，一部分原因是活性氧分子也是一种常见的信号传递分子。在s-s这段时间，一些研究人员通过在模式动物中过量表达可清除氧化自由基的关键基因成功的延长了机体的寿命，暗示这些自由基确实一定程度限制了寿命。然而这项发现也受到了挑战，多个小鼠实验显示当线粒体内关键的抗氧化蛋白超氧化物岐化酶SOD2过量表达时并未能增加小鼠寿命。
一些扰乱线粒体功能观察其对寿命影响的研究产生了互相矛盾的结果。最近的研究解释，虽然高水平的氧化自由基损伤细胞，但低水平的线粒体损伤可开启细胞的防御机制去适应这种环境，从而发挥有益的作用。线虫的全基因组基因筛选实验揭示了扰乱线粒体电子传递链的几个基因起到了延长线虫寿命的作用。后续研究发现，这些线粒体电子传递链的几个基因表达被抑制的时激活了线粒体未折叠蛋白反应(unfoldedproteinresponse,UPR)。
细胞衰老
60年前，海弗利克极限描述了一个正常细胞可分裂的次数上限为40-60次。现如今，人们知道这是细胞衰老的一个表现。衰老细胞有三大特征：停止细胞增殖，细胞凋亡抵抗，和衰老相关分泌表型。细胞衰老过程中限制细胞不断增殖的原因是DNA复制过程中不断缩短的端粒长度。而当保护DNA的端粒无法行使功能时，细胞会启动DNA损伤反应，从而引发细胞周期的停止和衰老相关分泌表型促炎症因子的表达。
衰老细胞富集于衰老或患病组织。通过两种可特异性清除衰老细胞的转基因小鼠实验证明，衰老细胞与一系列衰老相关表型和病理存在因果关系。这些疾病包括，老年痴呆症，帕金森疾病，动脉粥样硬化，心血管疾病，肿瘤发展，骨骼肌干细胞功能丧失，非酒精性脂肪性肝病，肺纤维化，骨关节炎，和骨质疏松症。这样的发现让人们开始去寻找一些可特异性清除衰老细胞的化合物（这类药物被称为Senolytics）。许多Senolytics药物在小鼠和人体细胞组织实验取得了不错的效果。最近，一些临床实验开始测试这些药物在人体上使用的安全性和效果。
慢性炎症
炎症衰老（inflammaging）这一词年被提出来，是指老龄化体内的细胞和组织往往存在高水平的炎症标志物，这导致了一个低水平，无菌的慢性炎症状态。与保护宿主免于受伤感染的急性炎症反应相反，这种慢性的炎症衰老与种种老龄化疾病如癌症，二型糖尿病，神经退行性疾病，心血管疾病和衰弱相关。其他促进炎症衰老的因素包括遗传易感性，肥胖，氧化应激，肠道屏障通透性的变化导致细菌产物渗入(“肠漏”)，慢性感染和免疫细胞缺陷，以及衰老细胞释放的促炎症因子。基于以上发现，炎症衰老被认为是衰老加速的一个生物标志物。寿命和健康寿命的增长，必是体内促炎症和抗炎症过程达到一个适当的平衡。
蛋白质稳态
蛋白质稳态对于维持细胞内蛋白正常结构和功能起到关键作用，此过程在老龄化中逐渐衰弱。蛋白质组的稳定与长寿的关联在一些自然存在的长寿生物如裸鼢鼠(nakedmolerat，裸鼢鼠能活30年，是普通老鼠寿命的10倍)中得到体现，因为裸鼢鼠体内存在高水平的维持稳态的蛋白水解活性。在衰老过程中，许多蛋白开始变得不溶解，且在不同组织中聚集沉淀，蛋白质稳态的丧失则会加速衰老。
决定寿命的信号通路也调节着蛋白质稳态平衡。例如，胰岛素信号通路控制着帮助蛋白正确折叠分子伴侣的表达，雷帕霉素靶蛋白信号通路调控细胞自噬和线粒体自噬（细胞自我清除损伤线粒体的一种机制）。细胞蛋白质稳态平衡丧失很可能与老年痴呆症中的神经毒性多肽的加工折叠相关。
衰老干预治疗的转折点
对衰老背后分子机制认识的快速增长为衰老干预治疗创造了新的机遇。从这些早期的研究有两个引人注目的发现。首先，可以延长寿命的基因数量比预期的要多得多，这意味着衰老具有比预期更高水平的可塑性。第二，控制衰老的细胞细胞通路如雷帕霉素靶蛋白信号通路和胰岛素信号通路在酵母，线虫、果蝇和人类都是保守的。这让人们开始尝试在人体试验衰老的干预手段。
随着人类社会平均寿命的增长，多种老年疾病给社会造成的医疗和经济负担越来越重。然而，目前的医疗系统高度细分到器官和特殊疾病，忽略了年龄，衰老是这些疾病最大的风险因素。生物学家预测，靶向这些衰老相关的信号通路有望预防多种老年人疾病，以应对世界范围内日益增长的老年人疾病负担。Table1总结了目前正在临床测试可增加寿命/健康寿命的干预治疗方法。
处于临床实验阶段的药物有：
二甲双胍，雷帕霉素类似物，清除衰老细胞药物（Senolytics），Sirtuins蛋白激活剂，NAD+辅酶前体。
二甲双胍是一种普遍使用的抗糖尿病药。已发现其靶向衰老的几个分子机制。在一项使用二甲双胍的糖尿病患者的回顾性分析中发现，使用二甲双胍的糖尿病患者比没有糖尿病的个体更加长寿。在随机试验中，二甲双胍起到了预防糖尿病的发作，改善心血管危险因素和减少死亡率的作用。流行病学研究表明，二甲双胍的使用也可能降低癌症和神经退行性疾病的发病率。这些数据支持了二甲双胍干预衰老的临床实验（TAME）。在此大型的随机对照试验中，二甲双胍给65-80岁没有糖尿病处在发展各种老年疾病的高风险老龄化人群使用。TAME实验的主要结果是统计死亡和与年龄有关的慢性疾病，包括心血管疾病、癌症和老年痴呆症的发生。
面临的挑战
从模式动物转化应用到人体还有很多困难需要克服，毕竟两者之间存在巨大差异。首先，一些模式动物的干预实验结果无法在另一个遗传环境中得到重复。一些小鼠实验的结果无法在另一个小鼠品种重复观察。人类群体同样存在很大的遗传异质性，这在疾病易感性，寿命以及对药物的个体反应起到了关键作用。由于遗传背景不同，不同的人类群体很可能对同一种干预手段有不同程度的应答。人群的遗传异质性是当今精准医疗的基础，宗旨是识别关键遗传疾病和为不同遗传特征的人定制不同的干预治疗方法。目前，在百岁老人群体的基因组学研究发现了两个与长寿相关的遗传变异，FOXO3和APOE。
结语
我们现在正进入衰老研究领域一个令人兴奋的时代。对于增加人类健康寿命来说，这个时代有着巨大的前景。新的科学发现让预防，延缓或者在一些情况下逆转老龄化导致的疾病成为可能。这个时代是否能兑现增加人类最大寿命的承诺仍然是一个悬而未决的问题。显而易见的是,这些基础研究发现的30年后，衰老与几个特别基因之间的联系已经建立，并且靶向衰老细胞的临床实验也已经启动。尽管我们预期把这些研究成果转化在人体上有相当大的困难，但是健康老龄化所带来的潜在回报远远大于风险。
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