编译：李沂玮
脓毒症相关的脑功能障碍是一种复杂的病理生理学，由身体其他部位发生的原发感染引起。新生儿、老年人群、慢性病和长期住院患者主要易患脓毒症和相关的脑损伤。一般使用电生理记录、严重程度和镇静程度分级、计算机成像和波谱技术进行检测和诊断。其潜在机制是血脑屏障通透性和金属蛋白酶活性增强，紧密连接蛋白丢失和内皮细胞变性促进炎性和毒性介质进入脑内，引发脑血管损伤。中性粒细胞数量和表型的改变通过调节蛋白激酶C-δ、核因子kappa-B和鞘磷脂信号的激活，进一步扰乱正常的神经免疫反应和神经内分泌稳定性。胶质细胞的激活与促炎细胞因子和趋化因子以及Toll样受体一起破坏免疫系统的稳定。此外，超氧化物和氢过氧化物产生氧化应激，扰乱线粒体动力学和ATP合成，延长神经元损伤周期。激活线粒体凋亡途径，以海马和皮质神经元caspase-3、caspase-9裂解和bax/bcl2比值增加为特征，刺激神经认知功能障碍。此外，LC3-II/I和p62/SQSTM1、p-mTOR、p-AMPK1和p-ULK1水平的改变以及自噬小体-溶酶体融合的失调降低了神经元和胶质细胞的能量稳态。减轻脓毒症所致脑损伤的治疗方法和步骤包括早期复苏、脑血流自动调节、植入抗氧化剂、他汀类药物、糖皮质激素、神经免疫轴调节剂和蛋白激酶Cδ抑制剂。本文综述了脓毒症所致脑损伤的病理生理机制、诊断、关键诱导物和介质的作用，以及最终减轻脑血管变性的治疗措施。
脓毒症相关性脑病；脑血管损伤；细胞因子失衡；代谢改变
凋亡，自噬和脓毒症相关性脑病
海马是SAE诱发损伤最敏感部位，由此可以合理解释脓毒症休克后严重的神经认知障碍发生。甚至与脓毒症相关的短期细胞凋亡也可能导致长期的认知障碍。在海马的CA1，齿状回和浦肯野细胞中观察到了过多神经元凋亡，其主要特征是裂解的半胱天冬酶水平增加。研究观察到，脓毒症中，神经元凋亡和磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/Akt途径之间具有明显联系。实际上，AKT磷酸化可减少线粒体损伤，神经炎症和氧化应激的发生，并通过增加Bcl-2和抑制Bad水平来减少SAE诱导的神经元凋亡。经盲肠结扎和穿刺诱导的脓毒症大鼠模型证明，海马和皮质细胞中Bax增加，Bcl2减少，Annexin-V/FITC染色后早期和晚期细胞凋亡增加。此外，模型也显示出抗氧化剂水平的降低以及活化的不稳定自由基和活性代谢产物的生成，以及超氧化物歧化酶（SOD）抑制率降低，脂质和脂肪酸过氧化作用被抑制，过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶和丙二醛水平升高。另外，在大脑中还检测到了脓毒症介导的P38信号转导的激活，伴随着P38下游MAPKAPK2的磷酸化增加。P38抑制剂阻断了CLP诱导的皮质和海马细胞凋亡，表明P38-MAPK信号通路参与脓毒症诱导的脑神经变性。脓毒症引起的细胞代谢和能量产生是发生炎症反应，氧化应激和线粒体功能障碍的关键原因，其通过内在和外在的细胞死亡途径以及最终的脑萎缩导致神经胶质和神经元凋亡。凋亡的表观遗传学调节也提示SAE诱导的神经元细胞死亡的原因，控制组蛋白乙酰基转移酶活性的组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）发挥了关键作用。细胞质和核HDAC4水平的失衡会影响脓毒症CLP模型中的翻译后染色质调节和神经元的凋亡。抑制HDAC4的水平可增强脓毒症中抗凋亡的Bcl-XL并降低凋亡的Bax表达水平，表明组蛋白乙酰化对神经元细胞的存活具有积极作用。此外，在SAE模型中，HDAC的抑制作用可能导致脑神经突数量增多，以及空间学习记忆功能的显著改善，表明脓毒症脑中HDAC具有表观遗传调控作用。线粒体在凋亡中起着一定作用，尤其是促凋亡的线粒体丝氨酸蛋白酶Omi/HtrA2。值得注意的是，SAE模型显示，Omi/HtrA2从线粒体向细胞质易位，伴随着氧化应激的增强，海马中凋亡蛋白（如裂解的caspase-3，caspase-9和PARP）的表达上调（图3）。这也与线粒体复合物I，II和III呼吸抑制以及ATP水平下调有关。Omi/HtrA2抑制剂不仅抑制了CLP诱导的线粒体复合物的丢失，而且还诱导了紧密连接蛋白（如claudin，occludin和ZO-1）的功能恢复，并增强了CLP模型中的BBB致密性。
研究发现，自噬，神经炎症和氧化应激之间的相互作用与脓毒症引起的脑部疾病有关。通过透射电镜观察到细胞内自噬的增加，自噬标记物，微管相关蛋白1A/1B-轻链3（LC3-II/I）的表达增加，脑中的Sequestosome1（SQSTM1）/P62的表达下降。脓毒症刺激自噬体-溶酶体融合以及蛋白质和细胞器的降解，并伴有大的自噬囊泡和脑细胞中的细胞质脂质积聚。在脓毒症模型的皮质和海马中检测到自噬的其他特征，例如线粒体的超微结构变形，基质肿胀和膜之间的液泡形成。免疫荧光图像显示，海马细胞质液中存在LC3标记点以及颗粒状和弥漫性染色。此外，Beclin1，Ras相关蛋白Rab7和溶酶体相关膜蛋白1表达水平的改变提示溶酶体生物发生和自噬体清除受损，伴随轻度水肿和海马细胞的创伤性改变。扩大的自噬体吞噬了线粒体和邻近的细胞器，促使内质网膜向溶酶体转移。另一项研究表明，炎症（IL-1β和TNF-α）介导的皮质神经元自噬途径激活与异常行为有关，可通过EEG和体感诱发电位来检测。在自噬方面，随着LC3-I向LC3-II转化的增加和P62/SQSTM1表达的降低，皮层神经元中mTOR和下游P70S6K和4E-BP1的表达降低，表明自噬增强。自噬也与细胞凋亡相关，胱天蛋白酶被激活，Bax/Bcl2比例升高（图3）。但是，在某些情况下，例如注射脂多糖的脓毒症模型，其5AMP活化蛋白激酶（AMPK）和Unc-51样自噬激活激酶（ULK1/2）的磷酸化水平和表达水平降低，与对照组相比，LC3-II/I的测定表明细胞能量稳态丧失，自噬及其调节降低。除了炎症反应活化外，LPS还刺激神经肽，促黑素皮层皮质激素，可卡因和苯丙胺相关的转录本以及神经肽Y的表达。另外，agouti相关的蛋白质水平，这些蛋白质参与了关键的代谢活动，例如食物摄入，体重维持，食欲，成瘾和压力。实际上，据推测，AMPK途径是通过自噬介导的下丘脑中胞质成分的自噬传递来调节ULK1和mTOR信号传导以及神经肽表达，其通路在脓毒症过程中被破坏。而这种被抑制的脓毒症依赖性自噬似乎是LPS引起的肌肉消瘦的关键原因。类似地，在CLP模型中，使用利培霉素短期治疗的学习记忆能力时，可以观察到脓毒症诱导的认知功能障碍与海马mTOR活化之间存在着明显的联系。研究也已观察到自噬对SAE中脑功能的各种影响。尽管如此，关于SAE中自噬，mTOR途径，细胞凋亡和caspase-3活化及其与神经炎症，氧化应激，内皮和BBB功能障碍的联系的综合研究仍在进行中。因此，通过实验和临床试验对这些途径的研究可能会对SAE的关键病理途径以及治疗方案有进一步的认识。
脓毒症相关性脑病和治疗
有几种减轻SAE相关性脑损伤的治疗步骤和方法（图4）。早期复苏主要被认为是脓毒症的关键治疗策略。快速液体复苏作为关键步骤，目的是维持血液动力学稳定和保证全身氧气输送，并减少神经炎症风量和减少血管收缩剂的使用。可选择的药物包括维持渗透压的生理盐水和白蛋白。乳酸林格氏液可提高血液pH值，CO2呼出量和尿量。然而，这些用于复苏的液体可能会有代谢性酸中毒、高钾血症、病理性免疫激活和细胞损伤，出血性疾病，肾衰竭或威胁生命的过敏反应的风险。液体复苏后应用升压药治疗可降低脓毒症的严重程度。关键的正性肌力药，例如特力加压素，多巴胺，去氧肾上腺素，麻黄碱，血管加压素和肾上腺素，可改善脑灌注和微循环，并降低心室功能障碍，心动过速和心律不齐风险。
脓毒症还与血管麻痹有关，因此，脑血流自动调节被认为是一种动态平衡，它有助于维持脓毒症和脑实质受损后的血脑屏障完整性，血管舒张能力，脑血流量和血管弹性的恢复。维持脑血管流量还需要正常水平的二氧化碳，谷氨酸，腺苷，血管活性肠肽和正常水平的电解质。迷走神经刺激可减轻脓毒症引起的周围炎症，并激活传入神经纤维。这种电刺激减少了小胶质细胞激活标记物Iba-1，CD45+/CD11+细胞的数量，和脑中促炎性细胞因子的表达。迷走神经刺激还能抑制脓毒症发生低血压，弥散性血管内凝血，纤溶活性和最终的全身器官功能障碍。自由基的产生和氧化应激参与脓毒症诱导的脑损伤的进展，因此，研究者们提出应用抗氧化疗法的策略来管理SAE。脓毒症模型的研究表明，单独使用N-乙酰半胱氨酸（NAC）或作为抑制ROS生成的制剂可以提高大脑的抗氧化剂水平并减少神经炎症发生。NAC和铁螯合剂的混合物可减少神经元损失并恢复大脑中的Na+，K+ATPase活性，这有助于维持静息电位，离子转运，神经元细胞的体积和活性以及大脑中的整体信号转导。这种混合物的治疗改善了轴突末端突触水泡膜的结构特征和功能，并通过降低淀粉样蛋白β（Aβ）的水平降低了脓毒症诱发的阿尔茨海默氏病的风险。
具体而言，NAC与去铁氧黄嘌呤共同作用，减少脓毒症症早期对海马的氧化损伤，从而导致后期认知功能的改善。其他抗氧化剂，如褪黑激素，维生素A，抗坏血酸，β-胡萝卜素和番茄红素，可维持GSH稳态，GSH还原酶和GSH过氧化物酶水平，GSH依赖的酶活性，GSH代谢和SOD活性。这些抗氧化剂可减少神经元凋亡和抑制功能障碍。麻醉药七氟醚在减少脓毒症诱导的细胞凋亡中起着重要作用，其特征在于脑内凋亡基因，caspase3和caspase8的减少以及诱导抗凋亡基因Bax，Bcl2和Bcl2l1（Bclx）的生成。抗凋亡作用包括下调脓毒症诱导的炎症和氧化应激。降胆固醇药物和他汀类药物通过其多效性下调神经炎症和免疫调节，减少血脑屏障损害和相关的临床表现。值得注意的是，阿托伐他汀40停药会诱发大脑皮层神经炎症反应，增加氧化损伤。
下丘脑分泌促肾上腺皮质激素释放激素后，促使肾上腺分泌皮质醇，因此糖皮质激素被认为是SAE的一种可能的治疗方法。糖皮质激素治疗有助于稳定HPA轴，增加血管通透性，从而增强BBB的功能，并降低血管阻力。在增强内源性儿茶酚胺中也起着重要作用。糖皮质激素介导的IL-1和TNF-α水平的降低，也起着关键作用，其中糖皮质激素调节促炎转录因子，激活蛋白1和NF-κB的活性。糖皮质激素抑制大脑中环氧合酶（COX）-2的表达，从而促进血管舒张，NOS和前列腺素的释放以及多形核中性粒细胞依赖性氧化损伤。氢化可的松还抑制基质金属蛋白酶的功能，并维持正常的血脑屏障通透性。为了增加颅内浓度，经鼻糖皮质激素给药被认为是降低SAE的一种非侵入性和潜在途径。非甾体类抗炎药也可经鼻给药。
神经免疫轴的替代标记物和调节剂有助于治疗SAE，如CNI-。侧脑室内灌注和静脉注射CNI-可降低血清细胞因子水平，并诱导迷走神经发挥抗炎作用。这是通过两个机制：毒蕈碱受体激活迷走神经与神经递质释放和调节中枢神经系统的信号机制，主要与下丘脑功能有关。刺激抗炎症胆碱能信号抑制高迁移率族1蛋白的生成和中性粒细胞浸润。事实上，已经观察到M1和M2毒蕈碱受体活性的明显差异，其中M1激动剂和M2诱导剂作为神经免疫调节剂具有治疗SAE的作用。此外，α-或β-肾上腺素能受体调节也可促进免疫失调恢复。右美托咪定(DEX)是一种α2肾上腺素受体激动剂，其抑制神经冲动传递，减少脓毒症引起的焦虑、疼痛和术后认知功能障碍的发生。DEX通过激活海马神经元PI3k/Akt/GSK3β，抑制TLR-4/NF-κB通路，诱导神经氨酸蛋白酶发挥保护作用。这种抗炎作用也阻止了脓毒症引起的认知能力下降。
低温治疗被认为是一种标准的治疗策略，在新生儿脓毒症和缺氧缺血性脑病(HIE)中很常见。低温治疗通常在庆大霉素治疗后进行，因此低温对新生儿庆大霉素给药的影响值得
