原创：蔡跃新1陈宇辰2
1、中医院耳鼻咽喉头颈外科
2、医院医学影像科
导读要点
随着全球人口的老龄化趋势，65岁及以上的成年人中有近35-50%随着年龄的增长开始出现听力下降，70岁以上的老年人发病率更高，不仅影响患者的生活质量，也可能导致老年人的认知功能改变，给整个家庭带来沉重的负担。预计未来20年这种情况将更加严重。近年来静息功能磁共振技术逐渐被应用于老年聋的研究且取得了很大的进展，相应的数据处理手段的发展也促进了该领域研究的进步。由中医院蔡跃新团队及医院陈宇辰团队合作研究的“老年性耳聋患者的异常脑功能网络连接”的研究成果近日在神经影像权威期刊BrainImagingandBehavior杂志发表。本项目首次通过结合度中心性和Granger因果分析(GCA)方法来探究与老年性耳聋相关的内在功能网络连接的异常，研究结果提示老年性耳聋的脑功能网络结构紊乱，有助于深入了解老年性耳聋的神经病理生理机制。（熊彬彬）
老年性耳聋患者的异常脑功能
网络连接研究
研究背景
随着全球人口的老龄化进展，老年性耳聋已成为一个日益严重的公共卫生问题，影响到超过一半的75岁以上老人，并预计在未来40年将增加一倍。老年性耳聋是老年人最常见的感觉缺陷，其特点是双侧感音神经性高频率听力损失，表现为声音信息的中央处理速度减慢和在嘈杂环境中的言语感知困难，并由此导致患者的社会孤立，引起交流、语言和言语处理等诸多问题以及抑郁。
执行功能障碍是老年性耳聋的主要临床特征之一，它表现为与额叶相关的高级认知过程异常虽然老年性耳聋主要是由耳蜗内部器质性损伤引起的，但越来越多的研究认为老年性耳聋不仅与中枢听觉通路的结构和功能变化有关，还与中枢神经系统其他区域的结构和功能变化有关。
近年来，静息状态fMRI逐渐成为一种检测异常神经活动和检测听力损失患者脑功能连接性(FC)改变的有力工具。最近的一项研究表明，老年性耳聋患者额叶区域的神经活动增加，这被认为与认知能力下降有关。然而，目前对老年性耳聋的全脑FC模式或定向连接网络的改变，尤其是与额叶的关系，研究甚少。
目前已有多种方法可用于分析全脑网络及其定向功能连接。度中心性(Degreecentrality,DC)是一种基于图论的脑网络检测方法。它在体素水平上揭示大脑网络的连接性，且无需先验选择感兴趣的节点或网络就可以评估网络的中心性。
鉴于其能够量化大脑网络的每个区域重要性的优势，度中心性已经被用于多种疾病的静息态功能网络的改变，如耳鸣、老年痴呆症、精神分裂症等。Granger因果分析(GCA)是以一种有向的方式去探究脑区间功能交互作用的方法，它常被用来评估大脑区域之间的因果关系。
近年来，这种时间序列分析技术在脑区域间的fMRI因果模型研究中发挥了重要作用。因此，我们尝试结合以上两种方法来探究老年聋患者脑网络中功能连接异常的脑区，以及异常脑区之间的定向连接性。
研究方法
对年龄、性别和教育程度等匹配的40名老年性耳聋患者和40名健康对照组（见图1）进行静息状态功能性磁共振成像扫描后，采用度中心性和Granger因果分析(GCA)来描述老年性耳聋患者的异常脑网络。同时我们也研究了网络中心性和有向功能连接与老年性耳聋临床检测指标的关系。
图1.老年性聋患者和对照组的听力损失比较
研究结果
研究发现老年聋患者与健康对照组相比，左侧额中回(MFG)的网络中心性明显降低；在单向性上，左侧额中回向左侧颞上回(SFG)的有向连接增强，同时向左侧颞中回(MTG)及右侧舌回(LinG)的有向连接减弱；从左侧中央前回到左侧额中回(MFG)的有向连接减弱。此外，连线测验B(TMT-B)评分与左侧额中回度中心性下降存在负相关关系：
(r=-0.,p=0.,见图2、图3、图4)。
图2.可见不同扫描层面的异常脑区
图3.图A和图B反应老年性耳聋和正常对照组的DC值分布情况；
图C可见左侧额中回DC值明显异常；
图D显示TMT-B评分与左侧额中回DC值下降
存在负相关关系
图4.可见不同脑区部位的异常有向连接情况：
蓝色代表额中回，绿色代表中央前回，
其余红色分别代表颞上回、颞中回、舌回
讨论
本项目是第一次通过结合度中心性和Granger因果分析(GCA)方法来探究与老年性耳聋相关的内在功能网络连接的异常。本研究发现老年性耳聋患者左侧额中回网络中心性的减弱，且与执行功能障碍存在显著负相关关系。此外，我们还发现左侧额中回(MFG)与颞叶、额叶、枕叶等多个脑区存在异常的有向连接。
作为大脑结构的一个特定特征，在疾病状态下一些脑区显示出与其他脑区在全脑皮层网络中的显著异常连接的现象。在本研究中，我们采用度中心性方法观察到老年性耳聋患者左侧额中回(MFG)的DC值明显下降。这一发现表明异常的大脑网络不仅存在于我们所知的与听力相关的脑区，也存在于由老年性耳聋引起的非听觉区域。
先前的研究发现，额中回在fMRI语言任务中被持续激活。因此，我们的结果也可能提示老年性耳聋患者具有较差的语音辨别能力和声音处理机制。额中回还与控制和调整所使用语言的执行功能的水平有关。左侧额中回的DC值明显下降也反映了老年性耳聋患者的执行功能障碍。TMT-B测试可以反映被检测者的工作记忆和任务转换能力。
本项目中发现左侧额中回的加权DC值与TMT-B分数呈负相关说明：左侧额中回的神经活动越弱，老年性耳聋患者的执行功能越差，这进一步暗示了额中回作为执行功能负责脑区的事实。作为老年性耳聋患者异常神经网络中的异常中枢节点，左侧额中回可能是影响执行功能障碍的主要因素。
此外，我们认为，左脑和其他脑区之间的内在联系可能从不同角度共同决定了老年性耳聋相关执行功能下降的特殊特征。然而，当前的一项研究显示了与此相反的结果：与正常对照组相比，老年性耳聋患者的额中回自发活动有所增加。虽然由于研究方法等方面存在的差异可能导致不同的研究结果，但它们都暗示了额中回作为老年性耳聋的异常网络分析基础节点是非常具有价值的。
我们也发现，左侧额中回与同侧颞中回(MTG)及右侧舌回(LinG)之间的联系明显减弱。以往的神经影像学研究发现在老年性耳聋中，初级听觉皮层或颞叶表现出不同程度的萎缩和功能减退；在神经纤维连接方面，有DTI分析显示老年性耳聋患者的MTG各向异性分数降低。最近的一项研究表明，老年性耳聋的听觉皮层中伽马氨基丁酸(GABA)下降，这一现象表明老年性耳聋患者中伽马氨基丁酸能神经元丢失。
以上几项研究结果与我们的研究结果相似，即都从结构和功能两个方面揭示了老年性耳聋患者听觉皮层的异常。听力损失可能导致听觉皮层的基本功能下降，进而表现为从额中回到颞中回的功能连接下降。
此外，我们的研究首次在老年性耳聋患者中发现了舌回区域的异常。舌回被广泛认为是视觉调节通路和情感启动的重要脑区。异常的选择性注意和工作记忆通常被认为与该区域的异常有关。
基于任务状态的fMRI研究表明，抑郁患者的视觉皮层活动与对照组相比存在显著差异，这可能导致视觉干预能力的下降。随着听力损失程度的逐渐增加，老年性耳聋患者存在的视、听感觉区交叉模式功能连接发生永久性改变。结合以上研究，我们发现从额中回到舌回的有向功能连接减弱可能解释执行功能低下涉及到的听觉注意和情绪表达障碍。
颞上回位于前额叶皮层的上部，与多种认知和执行控制任务有关。我们的研究观察到在老年性耳聋患者中存在有向功能连接从左侧额中回到左侧颞上回增加的现象。最近的一项研究表明颞上回通过弓形纤维与额中回存在在解剖学上的连接，这一结果提示作为执行控制网络中枢的前额叶皮层有着紧密的内部联系，并暗示了这个网络中存在相应的互补机制。
基于任务的功能磁共振成像研究表明，在进行言语感知时听力损失的受试者与听力正常的受试者相比，其额叶活动增加。DTI方法分析表明，听力受损患者的语音分辨能力与颞上回分各向异性分数的增加呈负相关关系。上述研究与我们的结果相似，即都反映了老年性耳聋患者脑区存在的结构和功能的变化，可能是由于抵消执行功能减退而导致额中回和颞上回之间的代偿性内在联系增强。
在本研究中，老年性耳聋患者由左侧中央前回到左侧额中回的连接性显著降低，这一发现提出了动作执行和控制是否可能与老年性耳聋执行功能减退有关的问题。中央前回是初级运动皮层的解剖位置，负责控制身体的自主运动运动，并参与反应抑制的执行功能。在视听句子任务的刺激下，中央前回在听力受损的老年人中表现出更广泛的激活模式，其暗示在听力受损的状态下，输入的听觉信息减少可能会导致运动皮层的代偿性激活增加。
然而听力损失相同的情况下，突发性感音神经性耳聋患者的中央前回葡萄糖摄取相对减少，即中央前回的神经活性相应降低。对这种相反结果的一种可能解释是：当听力丧失的受试者从外界接收到信息时，功能衰退中的中央前回可能表现过于活跃。本研究结果暗示老年性耳聋患者执行功能下降与运动皮层指令减少有关，并进而导致运动控制失调。
局限性
首先，我们的横断面研究样本量较小，这可能使我们难以真实地反映Granger因果分析检测到的老年性耳聋患者的有向连接性的关系。其次，我们的研究仅证明了老年性耳聋患者中存在异常的脑中枢和有向功能连接的脑功能中枢，很难对执行功能障碍做出直接的因果推论。
我们需要从结构上探索神经纤维连接的匹配异常以便更好地确定执行功能下降的内在机制。最后，尽管使用了耳塞来最小化MRI扫描产生的噪音，但我们无法排除噪音影响结果的可能性。这一点在今后的研究中应予以考虑。
总结
总的来说，通过静息状态fMRI方法DC和GCA的结合，我们发现老年性耳聋患者在非听觉区域存在脑功能网络障碍。老年性耳聋患者表现出左额中回功能连接强度减弱，且与颞中回、舌回和中央前回的因果连接性单向下降，而与颞上回的因果连接性增加。此外，额中回的DC值降低也反映了老年性耳聋患者的执行功能障碍。本研究提示老年性耳聋的脑功能网络结构紊乱，有助于深入了解老年性耳聋的神经病理生理机制。
参考原文ChunhuaXing,Yu-ChenChen,ZhaopengTong,
WenchaoXu,Jin-JingXu,XindaoYin
YuanqingWu,YuexinCai
Aberrantbrainfunctionalhubsandcausalconnectivityinpresbycusis.BrainimagingandBehavior,,September.
END
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版面编辑/Akin
图片来源网络
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