老年痴呆症药物市场再观潮（一）
老年痴呆症是进入暮年后的一种常见病态反应，其主要表现为记忆功能迅速衰减及识别能力障碍，是渐进性的神经功能退化性失调症。
据国内外资料报道，随着年龄的增长，在人体组织老化和基因的影响下，痴呆现象的发生率不断升高，年中美上海调查研究表明，我国65岁以上老年痴呆发生率为4．6％，其中阿尔茨海默症(AD)的比重为63％，多发梗塞性痴呆为28％，脑组织损伤后遗症、化学药物中毒以及神经系统失调或营养缺乏导致的痴呆约占10％。该类疾病的发生将给社会、家庭带来沉重的医保负担，也给患者自身带来极大的痛苦，目前在全球仍是较为棘手的病症之一。
一、阿尔茨海默症(AD)治疗药物及其市场
阿尔茨海默症是一种慢性原发、进行性脑变性疾病，属于非正常衰老状态的早老性痴呆病症；表现为大脑皮层获得性高级功能的全面障碍和认知功能明显受损，脑功能退化衰亡，并伴有行为或人格方面的改变。
经过近10年的临床表明，乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂对AD具有一定的治疗作用，其主要药物他克林、利斯的明、多奈哌齐、加兰他敏已是这一领域中的代表性品种，从而也推动了痴呆治疗药品市场的发展进程。年世界七大药品市场表明，AD药品市场已从90年代中期的4亿多美元增长了近一倍，年全球AD市场价值已近12亿美元；国外分析家预测在未来十年内AD患者将会增加到20％左右，AD药品市场的增长速度将有较大幅度的上升。
▲他克林
他克林的化学名为四氢氨基吖啶(THA)，商品名Cognex，该药是美国华纳—兰伯特公司开发并第一个上市的中枢系统的非竞争、可逆性胆碱酯酶抑制剂，年获得FDA批准后首先在美国上市，是改善AD认知症新药和老年益智药物，同年在英国、法国、加拿大等国上市，其化合物专利于年到期，目前市场上主要是美国派德—戴维斯的产品。
他克林尤其对女性AD症具有显著的疗效，与卵磷脂合用可获得理想的效果，能明显改善患者的记忆力，因此他克林已被认为是治疗、预防早老性痴呆仅有的几种药物之一。
他克林的不足之处是对肝功能及转氨酶指数有较大影响，制约了市场的开发，其销售额的增长也远不如其它AD药物。经过进一步的研究，在他克林母核的基础上加成筛选，由德国赫斯特鲁塞尔公司研制出维那克林。该药是他克林1位羟基衍生物，其药物作用机制得到相应的改善，但仍有一些不良反应，随着医学的发展，将被新一代乙酰胆碱酯酶抑制剂所替代。
老年痴呆症药物市场再观潮（二）
▲多奈哌齐
多奈哌齐是具有高度选择性、可逆性治疗AD的药物，为第二代中枢性乙酰胆碱酯酶抑制剂，是日本卫材制药公司开发的药物，年11月25日获得FDA的特许批准用于临床，商品名安理申。年初首先在美国上市，由卫材／辉瑞共同开发全球市场，年10月安理申在中国上市，目前已形成了世界50多个国家地区的销售网络。
多奈哌齐是第二个获准治疗老年痴呆症的药物，其最大优势是治疗达标剂量小、毒副作用低，耐受性好。专家普遍认为，该药在AD治疗药物中处于领先地位，在四个主要品种中占据了60％的市场份额，预计这一优势将延续到能够对疾病治疗产生重要影响的新药问世为止。
据PharmaBusiness杂志报道：在年全球最畅销种药品中，日本卫材公司销售额为4．31亿美元，辉瑞公司的销售额为1．19亿美元，分别比上一年增长了27．3％和30．8％。年多奈哌齐在全球排第名，销售额合计约6．83亿美元，年在全球超过了亿日元，已是AD市场中的佼佼者。
年中国医药研究开发中心、重庆桑田药业开发了多奈哌齐原料药及其片剂产品，国家药品监督管理局批准其以四类新药生产。
▲利斯的明
利斯的明是氨基酸甲酸类脑选择性胆碱酯酶抑制剂，属于该类药的第二代产品，由瑞士诺华制药英国公司开发，商品名艾斯能，年12月首先在瑞士上市，次年在英国上市。年4月21日获得FDA批准，同年6月底在美国上市，从而扩展了阿尔茨海默症治疗药物市场的格局。
研究结果显示：该药虽然半衰期相对较短，但对胆碱酯酶抑制作用可达10小时，该药不经肝脏及P代谢，对轻、中度早老性痴呆症耐受性较好，同时具有抑制脑内的丁酰胆碱酯酶作用，在欧洲、美国等45个国家进行的一项前瞻性、随机多中心双盲研究中获得较高的评价。
由于利斯的明成功的医学推广，取得了医生患者的认可，因此在AD药物市场中获得越来越多的份额，年的销售额比上一年增长了83％，为1．亿美元，年利斯的明在全球销售额增加％，已达2．4亿美元。
▲加兰他敏
加兰他敏属于第二代乙酰胆碱酯酶抑制剂药物，其药物成份与欧洲山区水仙花鳞茎提取的生物碱相同，该植物药在一些国家、地区已经有过30多年的临床应用，用于治疗逆转神经肌肉阻滞、重症肌无力和幼儿脑型麻痹症等。
加兰他敏是希雷与强生公司合作开发的化学合成药物，制剂有片剂、胶囊、口服液等，临床用于改善AD患者总体功能。该药具有双重作用机制，能较好的刺激和抑制乙酰胆碱酯酶，并且能够调节脑内的烟碱受体位点，可显著改善轻、中度早老性痴呆病人的认知功能，延缓脑细胞功能减退的进程。
加兰他敏于年7月被欧盟批准后在英国、爱尔兰首次上市，年获美国FDA许可用于治疗阿尔茨海默症，现已在25个国家上市。希雷公司负责在英国、爱尔兰的销售，强生公司负责美国和其它欧洲国家的销售。国外报道年加兰他敏销售额为1．36亿美元。
年上海申兴制药厂已生产加兰他敏原料药，年国家药品监督管理局批准苏州第六制药厂生产四类新药氢溴酸加兰他敏胶囊，年上海申兴产量同比增长3倍，年产量达到30kg。该药进入市场后，临床推广长足迈进，年已在医院抗痴呆药品中崭露头角。
近几年，乙酰胆碱脂酶抑制剂已成为AD的一线治疗药物，确认了其有效缓解认知功能障碍的地位，产品销售量占据了抗痴呆药物中的最大份额，研究表明石杉碱甲、毒扁豆碱、美曲磷脂对阿尔茨海默症也有一定的治疗作用，中科院上海药物所开发的石杉碱甲化合物已申请了国际专利，其作用机制正在进行深入的研究，北京四环制药、宁波立华制药、上海汉殷药业和上海医科大学红旗药厂获得了新药证书和生产文号。
市场规模待发展老年痴呆症用药潜力巨大
随着老年人口的不断增多，近几年来，我国老年痴呆症发病率不断上升。据医院年至年对社区老年人群进行的连续三年追踪调查显示：北京地区60岁以上人群中，患有痴呆症的老人占5.1%，到80岁时患病率达15.9%，而90岁时约3个老人中就有1人患痴呆症。目前北京约有10万痴呆老人，每年新增加2.5万，平均年发病率为1.32%。据保守估计，我国的老年期痴呆（主要包括老年性痴呆，其他还有血管性痴呆、混合性痴呆及由全身性疾病引发的老年人痴呆）病人有万左右。关于痴呆的发病机制，一个主要的学说是淀粉样肽假说，即凝聚态Aβ在脑实质的沉积启动病理级联，导致NFT(神经元纤维缠结）形成，神经元丢失和痴呆表现。
由于患者的不断增多，老年性痴呆症治疗药物市场一直稳步增长。20世纪90年代，该类药物已成为畅销药物，年世界销售额已达50亿美元。到21世纪初，该类药物的销售额有可能超过现排列在前三位的心血管药物、胃肠道药物和抗感染药物，发展势头看好。
药物品类繁多
老年痴呆症病因各异，治疗方法和药物选择也各不相同。在老年期痴呆病人中，约有65％的痴呆病人由阿尔茨海默氏病引起，也称老年性痴呆(AD)，为一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。由于该病的病因及发病机制尚未明了，目前仍缺乏特效治疗方法。医院神经内科副主任医师、医学博士闵宝权表示，目前治疗AD主要运用以下几类药物：
改善胆碱能神经传递药物
近30年的研究表明：阿尔茨海默氏病胆碱能神经元的进行性退变是记忆力减退、定向力丧失、行为和个性改变的原因。这种胆碱能理论已被组织学研究证实。动物实验也表明，抗胆碱药物能导致学习和行为能力下降。因此，很多治疗措施围绕增加乙酰胆碱浓度进行，如：运用乙酰胆碱前体、胆碱酯酶抑制剂、乙酰胆碱受体激动剂、乙酰胆碱释放调节剂等。四氢氨基吖啶（商品名他克林）是第一个获美国FDA核准治疗阿尔茨海默氏病的药物。它是一种口服可逆性胆碱酯酶抑制剂，可通过延缓胆碱能神经元分泌的乙酰胆碱降解，提高脑皮质内乙酰胆碱的水平。临床试验表明，对于轻中度阿尔茨海默氏病，大剂量服用该药可以明显改善认知能力。有相似作用的药品还有石杉碱甲（商品名为哈伯因）、美曲膦脂、正庚斯的明（PTYLSTIGMINE）、苯羟基丙氨酸（PHENSERINE）
促代谢药物
这一类药物能够促进细胞对葡萄糖的利用，增强神经元代谢，提高注意力、学习能力及记忆力，而不是作用于某一个特定的神经介质系统。吡拉西坦(脑复康)是这类药中研究最多的药物。20世纪70年代所做的动物实验表明，此药对于学习和记忆功能有积极作用，但临床使用的效果却不像动物实验那样令人兴奋。同类产品还有奥拉西坦、奈非西坦、阿尼西坦、普拉西坦(PRAMIRACETAM)及BMY等。
激素类
研究发现，使用雌激素妇女的阿尔茨海默氏病发病率明显低于未使用雌激素妇女的发病率。因而采用雌激素替代治疗来延缓和预防老年女性阿尔茨海默氏病是很有希望的。
消炎镇痛药物
流行病学研究提示，经常服用阿司匹林或消炎镇痛药物的老人患阿尔茨海默氏病和认知障碍的危险性明显降低，这使在临床上使用消炎镇痛药物治疗阿尔茨海默氏病成为可能。
影响自由基代谢的药物
北美的一项多中心临床观察证明，自由基清除剂EGb-对于阿尔茨海默氏病痴呆病人的认知功能有明确的改善作用。维生素E和丙炔苯丙胺（L－deprenyl）均为抗氧化剂，具有自由基代谢的神经保护作用。美国国立卫生研究院对病人应用丙炔苯丙胺的一篇报告表明，该类药物对阿尔茨海默氏病有阳性效果。在与他克林的联合应用研究中，显示他克林的疗效在加入丙炔苯丙胺以后增强。其它的自由基清除剂还有去铁敏、退黑素、艾地苯醌（idebenone）、甲磺酸替拉扎特（tirilazadmesylate）等。
阻止淀粉样蛋白合成和沉积的药物
这类药物还处在动物实验阶段。
钙离子拮抗剂
动物实验表明，钙离子拮抗剂维拉帕米（verapamil）可以改善阿尔茨海默氏病模型动物的行为障碍。有不少研究报道，钙离子拮抗剂还可以改善学习和记忆功能，延缓认知功能的下降过程。常用的钙离子拮抗剂有尼莫地平、氟桂嗪等。
此外，还有一些药物通过改善脑的血液循环，增加脑血流量，促进细胞代谢。这些药物包括血管扩张药物如罂粟碱、苯丙酚胺、α受体阻滞剂如氢化麦角碱、激肽类如血管舒缓素等。
竞争刚刚开始
资料显示，年我国抗痴呆症药物市场规模达到32亿元人民币左右，预计年该类用药市场将达到38亿元左右。调查显示，目前我国治疗老年痴呆症的药物主要有利斯的明、多奈哌齐、石杉碱甲、灯盏花素、都可喜、复方吡拉西坦、尼莫地平(nimodipine)等。而前三者占有国内市场的绝对份额。诺华公司开发的利斯的明，是老年人认知障碍的重要治疗药物，轻、中、重度AD患者都可应用。另外，利斯的明可明显改善有血管危险因素的AD患者的认知功能，对路易小体型痴呆同样有效，对其他类型的痴呆具有潜在的疗效,目前其用于血管性痴呆的治疗尚处于三期临床研究之中。记者采访多位专家，都无法获取该产品明确的市场销售情况。
日本卫材制药公司开发的多奈哌齐是具有高度选择性、可逆性治疗阿尔茨海默症的药物,为第二代中枢性乙酰胆碱酯酶抑制剂。该产品于年11月25日获得美国FDA的特许批准用于临床,商品名安理申。年初首先在美国上市,年10月在中国上市,目前已形成了世界50多个国家和地区的销售网络。多奈哌齐最大优势是治疗达标剂量小、毒副作用低,耐受性好。专家普遍认为,该药在阿尔茨海默症治疗药物中处于领先地位。据悉，该产品年全球销售达到20亿美元，在中国实现销售2亿~3亿元人民币。当记者和卫材（苏州）制药有限公司在上海的市场部联系时，该部门的一位工作人员只是很简单地答复：“我们销售得挺好的。”至于到底如何好，则拒绝回答。
石杉碱甲是从石杉科石杉属蛇足石杉中分离得到的新结构生物碱，是一种强效、可逆的胆碱酯酶抑制剂，有片剂与胶囊两种剂型。临床试验证实，它能防止脑组织中乙酚胆碱的分解，提高脑力活动效率，直接改善记忆力。国外研究人员认为，石杉碱甲是迄今发现的最好的健脑药物，其作用明显优于另外两只上市植物健脑药——加兰他敏和他克林。相对于其他抗老年痴呆症产品，石杉碱甲是惟一一个中国自己开发的药品。
记者查阅有关资料发现，哈伯因号称占有石杉碱甲类药物80%的市场份额。记者联系到哈伯因的生产厂家河南竹林众生制药股份有限公司豫中制药厂，其市场部的工作人员毫不讳言，在专业治疗AD的药物中，哈伯因能占到20%~30%的市场份额；在石杉碱甲类药物中，哈伯因的市场占有率差不多能占到80%。相对于卫材的安理申，该人士强调：“我们在中国销售的数量绝对是第一。”她表示，安理申的价格较为昂贵，主要是在大城市销售，多用于高干病房。而哈伯因的价格只有安理申的1/4。“至于金额，我们也应该是排在前面。”尽管该人士以销售金额是“商业机密”为由拒绝透露，但记者了解到，目前该产品的销售尚未突破1亿元。
中医药前景广阔
在这些治疗老年痴呆症的药物中，我们看到的几乎全部都是西药和植物药。那么中药在治疗老年痴呆症方面，就没有好的方子吗？国际老年性痴呆协会中国委员会常务理事、医院老年神经科专家田金洲教授告诉记者，除了西药能治疗老年痴呆症外，中药同样可以发挥积极的作用。他说：“中药有两种用法：一种是传统的辨证施治方法；另外一种则是现在所说的‘现代方式’，根据它的综合成分来找它的有效适应证。这两种方法都可以运用在治疗老年痴呆症上。一方面我们可以通过寻找活性成分，把握它的功能，寻找它的适应证，另一方面则可完全按照传统中医理论进行辨证施治。在实际临床中，我们观察发现，辨证施治对治疗老年痴呆症有一定效果。”
田金洲指出，中药开发不同于西药。西药研发采用的是“撒网捞鱼”方法，针对病理病因，通过筛选，寻找治疗药物。而中药则不同，历史上很多药就是治疗某种病，研究人员只要在这个范围里去找就行。他透露，由医院专家完成的“中药复方治疗社区老年人轻度认知损害一年随访研究”在国际学术界已经引起轰动，该院研制的中药复方提取物金思维制剂，对老年人轻度认知损害的词语记忆、非词语记忆有着明显的改善作用，显示了中药复方具有一定的延缓记忆减退的效果。但他也坦言，目前该产品还只是一个院内制剂，并不是真正意义上的药品。在他的记忆中，国内真正拿到生产许可证、用于治疗老年痴呆症的中成药，只有一个。“政府应该进行一些引导和鼓励，我们在研究过程中不妨也侧重一下中药。中药在这方面应该还是大有可为。”他表示，现在已经有不少厂家在进行这方面的临床研究。
正如田金洲所言，一些中成药在抗痴呆方面的作用引起专家的白癫风医院北京治白癜风最权威的医院
