了解抗精神病药诱发EPS的机制以及抗精神病药与其他药物的相互作用对BPSD的治疗具有重要意义。本文综述了抗精神病药的药理特点，特别是与EPS有关的药物，并从EPS的管理角度探讨了抗精神病药在治疗BPSD中的正确使用和选择。
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概述
痴呆包括认知障碍（如记忆丧失和学习障碍）和非认知障碍（如精神行为障碍）。痴呆症的病因很多，包括阿尔茨海默病、脑血管病、帕金森病、路易体病和混合类型，其中阿尔茨海默病最为常见。痴呆症的精神行为症状（BPSD）见于大多数痴呆症患者（高达90%）。BPSD包括行为兴奋（如激动和攻击）、情绪障碍（如冷漠、抑郁和焦虑）、精神病（如幻觉和妄想）和其他症状（如饮食紊乱和睡眠障碍）。对于BPSD的治疗，非药物治疗（如认知刺激训练、运动、音乐治疗、光照治疗和芳香疗法）为一线治疗。但抗精神病药和其他精神药物对于治疗BPSD必不可少。具体来说，抗精神病药是减少精神行为障碍的首选药物，尽管其副作用很常见。
众所周知，抗精神病药通过阻断纹状体多巴胺D2受体，常会导致严重的锥体外系反应（EPS）（如运动迟缓、肌肉僵硬、震颤和静坐不能）。抗精神病药诱发的EPS常导致BPSD治疗不理想或治疗中止。此外，最近的研究表明，胆碱酯酶抑制剂是治疗阿尔茨海默病认知障碍的许可药物，可增强抗精神病药诱导的EPS。因此，了解抗精神病药诱发EPS的机制以及抗精神病药与其他药物的相互作用对BPSD的治疗具有重要意义。本文综述了抗精神病药的药理特点，特别是与EPS有关的药物，并从EPS的管理角度探讨了抗精神病药在治疗BPSD中的正确使用和选择。
抗精神病药在BPSD治疗中的应用
抗精神病药用于治疗BPSD，处方率约为20-50%，其目标症状包括激动、攻击、精神病和不适当的行为。除几个国家的氟哌啶醇和利培酮外，没有一种抗精神病药物被批准用于治疗BPSD；因此，这些药物通常被列为非处方药。尽管如此，据报道抗精神病药物在治疗BPSD方面比安慰剂有显著的改善。
抗精神病药通常具有多巴胺D2阻断作用，但同时也会由于纹状体D2受体的阻断而导致锥体外系运动障碍，从而影响BPSD的有效治疗。抗精神病药一般分为典型和非典型两类。典型的抗精神病药是典型的标准药物，常引起严重的EPS。根据其化学结构可分为几类：吩噻嗪类（如氯丙嗪和氟奋乃嗪）、丁基苯酚类（如氟哌啶醇和司哌隆）、苯甲酰胺类（如舒必利和硫必利）和其他。而非典型抗精神病药是作为第二代而开发，相对典型抗精神病药较少诱发EPS。其中包括对5-HT2受体具有有效阻断作用的5-羟色胺和多巴胺拮抗剂（SDA）、多受体作用药（MARTAs）和多巴胺D2部分激动剂。除了减少EPS外，这些药物在治疗阴性症状（如冷漠和情绪退缩）方面的疗效最初被认为优于典型的抗精神病药。但众多研究显示非典型药物的疗效并不优于典型药物。尽管如此，由于副作用较少，非典型抗精神病药被广泛用作BPSD和精神分裂症的一线药物。
抗精神病药诱发的EPS的临床症状
与抗精神病药治疗BPSD相关的主要EPS症状包括帕金森病症状、静坐不能和肌张力障碍。迟发性运动障碍（反复异常不自主运动）是另一种由抗精神病药引起的EPS，但在相对短期的BPSD治疗中很少见，因为它是一种与长期抗精神病药治疗相关的慢性副作用，通常在治疗停止时出现。
1.帕金森病症状
抗精神病药诱发的帕金森病症状包括运动迟缓、震颤和肌肉强直。帕金森病症状通常在开始抗精神病药治疗后的几周内出现。
2.静坐不能
静坐不能患者的腿和脚会出现不宁和重复运动。因此，他们不能一直坐着，经常改变身体姿势。静坐不能通常在服用抗精神病药或增加剂量后不久出现。
3.肌张力障碍
肌张力障碍导致肌肉持续收缩，经常导致姿势扭曲。肌张力障碍常累及颈部肌肉、舌头、躯干和四肢。急性肌张力障碍通常出现在开始服用或增加抗精神病药后的第一周。
抗精神病药诱发EPS的5-羟色胺能调节
5-羟色胺能神经系统在调节EPS诱导中起重要作用。具体来说，抗精神病药诱发的EPS通过刺激5-HT2受体而增强，通过5-HT2受体阻断而减弱。除5-HT2受体外，包括5-HT1A、5-HT3和5-HT6受体在内的多个5-HT受体亚型参与了与抗精神病药诱发EPS的调节。
5-HT1A受体同时作为突触前自身受体和突触后受体，通过激活G-蛋白门控的内向整流K+通道抑制神经活动。已知激活5-HT1A受体可减少帕金森病动物模型中抗精神病药诱发的EPS和运动障碍。选择性5-HT1A激动剂（如8-OH-DPAT）改善了氟哌啶醇诱导的EPS。向纹状体或大脑皮层（即运动皮层）微量注射5-HT1A激动剂也可减轻锥体外系疾病。因此，5-HT1A受体的激活可能通过抑制纹状体和运动皮层的神经活动来减少抗精神病药诱导的EPS。尽管如此，一些研究表明突触前5-HT1A自动受体也可减少EPS。
5-HT3受体作为阳离子（Na+、K+和Ca2+）渗透性离子通道发挥作用，兴奋靶神经元。几项研究表明，阻断5-HT3受体可减少氟哌啶醇诱导的EPS。临床研究还表明，选择性5-HT3拮抗剂昂丹司琼降低了精神分裂症治疗中抗精神病药所致EPS的发生率和严重程度。
5-HT6受体在基底神经节（如纹状体）、边缘（如嗅结节和海马）和皮质区域高度表达。选择性5-HT6拮抗剂SB-缓解了氟哌啶醇诱导的运动迟缓和倔强症。此外，纹状体微量注射SB-也可减少EPS的诱导，这意味着纹状体5-HT6受体的阻断至少部分参与了EPS的缓解。
其他5-HT受体亚型，5-HT4（GR-）、5-HT5a（SB-）和5-HT7（SB-）拮抗剂均不影响抗精神病药所致EPS。因此，这些5-HT受体对EPS的调节作用似乎很小。
抗阿尔茨海默病药对抗精神病药诱发EPS的影响
阿尔茨海默病是老年痴呆症的主要组成部分。由于阿尔茨海默病伴随着乙酰胆碱神经元的丧失，多奈哌齐、加兰他敏和利凡他明等几种能通过抑制胆碱酯酶提高乙酰胆碱水平的胆碱酯酶抑制剂被广泛用于治疗阿尔茨海默病的认知障碍。此外，NMDA受体拮抗剂美金刚也被用来减轻认知障碍。这些抗阿尔茨海默病药通常与能够降低BPSD的抗精神病药物联合使用，比单一疗法有更大的疗效。
尽管关于抗精神病药和抗阿尔茨海默病药相互作用的信息有限，但研究显示抗阿尔茨海默病药显著增强抗精神病药所致EPS的发生。具体来说，多奈哌齐和加兰他明单独服用时很少诱发EPS症状；但它们以剂量依赖和协同的方式显著增强低剂量氟哌啶醇诱导的运动迟缓。此外，5-HT1A激动剂（8-OH-DPAT）、5-HT2拮抗剂（Ritanserin）和5-HT6拮抗剂（SB-）显著逆转了加兰他明诱导的运动迟缓。这些发现表明，在BPSD治疗中联合使用抗精神病药和胆碱酯酶抑制剂需谨慎。此外，能刺激5-HT1a受体或拮抗5-HT2和5-HT6受体的抗精神病药似乎是治疗BPSD的一种有利的辅助疗法。与胆碱酯酶抑制剂相反，美金刚对抗NMDA受体，减弱抗精神病药诱导的EPS。因此，美金刚与抗精神病药物联合治疗BPSD似乎比胆碱酯酶抑制剂对患者更有利。
胆碱酯酶抑制剂协同增强EPS的确切机制尚不清楚。但研究显示与单药治疗相比，胆碱酯酶抑制剂在联用抗精神病药时会增强EPS的诱导。
抗抑郁药对抗精神病药所致EPS的影响
抗抑郁药和抗精神病药通常用于BPSD的治疗，尤其是冷漠、抑郁等情绪障碍。大多数抗抑郁药通常抑制5-HT和/或去甲肾上腺素的再摄取，并增加突触中5-HT和/或去甲肾上腺素的水平。这些药物可分为三环类抗抑郁药（TCAS）（如去甲替林、氯米帕明和丙咪嗪）、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）（如氟西汀、舍曲林和帕罗西汀）和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIS）（如米那普兰、度洛西汀和文拉法辛）。此外，四环类抗抑郁药（如米氮平和米安色林）也可用于治疗BPSD，其阻断肾上腺素能α2、5-HT2和5-HT3受体而不影响5-HT或去甲肾上腺素转运体。
SSRIs和TCAS自身都不会诱导EPS；但是它们明显增强了抗精神病药诱导的运动迟缓和倔强症，并且呈剂量依赖性。临床研究还表明抗抑郁药会加重锥体外系运动障碍。因此，在BPSD治疗中，抗抑郁药与抗精神病药的联用应谨慎。由于SSRIs和TCAs均能增强5-HT2、5-HT3和5-HT6受体的5-羟色胺能活性，这些药物可能通过刺激5-HT2、5-HT3和5-HT6受体增强抗精神病药所致的EPS。利坦司林阻断5-HT2受体、昂丹司琼阻断5-HT3受体（5-HT3拮抗剂）、SB-阻断5-HT6受体（5-HT6拮抗剂），显著减弱SSRIs增加的EPS。此外，8-HO-DPAT刺激突触后5-HT1a受体也减轻了SSRIs增加的EPS。这意味着具有5-HT1a刺激作用或5-HT2、5-HT3和5-HT6阻断作用的抗精神病药可作为BPSD的辅助治疗。
与SSRIs和TCAs相比，四环类抗抑郁药（米氮平和米安色林）不会增强，而是减弱了抗精神病药诱导的EPS。因此，四环类抗抑郁药与抗精神病药联合治疗BPSD时，在调节EPS方面可能优于SSRIs和TCAs。由于α2受体的阻断减少了抗精神病药诱导的EPS，四环抗抑郁药减少EPS可能是由于α2的阻断作用以及其5-HT2和5-HT3的阻断作用。
BPSD治疗中的药物选择
本文回顾了抗精神病药在BPSD治疗中的应用，重点
