阿尔茨海默病（AD）是老年人中最常见的神经退行性疾病，典型性特征为渐进性认知功能障碍。AD患者中早期阶段就已经出现突触丢失和突触功能障碍，而突触是形成学习记忆最为关键的单元结构。
microRNA（miRNAs）是一类长度在22bp左右的非编码RNA。已有研究表明miRNAs具备精准调节突触相关蛋白的局部翻译的作用。在阿尔茨海默病患者的脑组织或血清中，一些miRNAs被认为与老年斑和神经纤维缠结的形成有关。
年3月26日华中科技大学脑研究所、基础医学院病理生理系朱铃强教授、鲁友明教授研究团队在NatureCommunications发表论文揭示了突触功能相关的miR-a-5p调控AD中的突触功能障碍。
miRNAs在AD模型小鼠海马组织中的变化
研究人员对AD模型小鼠的海马组织中与突触活性相关的miRNA进行筛选，发现在12月龄AD模型小鼠中miR--3p,miR-19a-3p,miR-b-5p,andmiR-26a-5p表达上调，只有miR-a-5p下调。
从时间维度上来说，miR-a-5p的这种下调从6月龄就开始存在了，只是在9月龄的模型小鼠中miR-a-5p下调更为明显。此外AD患者海马组织样本中也发现miR-a-5p下调，这表明这类RNA参与调控AD疾病的早期发病过程。
AAV病毒载体工具抑制miR-a-5p活性引起正常小鼠出现认知障碍
原位杂交实验发现miR-a-5p在AD模型小鼠海马的兴奋性神经元表达减少，在抑制性神经元上的表达并未减少。研究人员借助AAV病毒载体抑制miR-a-5p，结果发现野生型小鼠海马注射上述病毒后，空间记忆能力受损，具体表现在水迷宫实验中首次抵达平台的潜伏时间延长，迷宫实验中到达目标箱的潜伏时间也延长。
突触可塑性是学习记忆的基础。研究人员也发现在感染上述抑制miR-a-5p的病毒后，海马脑区的突触传递功能出现异常。此外，在形态学结构上，抑制miR-a-5p后海马神经元的树突棘密度降低，特别是与记忆密切相关的磨菇型树突棘。神经元的树突复杂性也降低，这在一定程度上反应了神经连接的复杂性也在降低。
一般来说，miRNAs通过抑制翻译或促进靶mRNAs的降解来调控基因的表达。为了进一步找到miRNAs引起突触功能异常的下游靶点，他们比对多个数据库发现Rock1、Rock2、Cacna1d和Pik3r2是具有潜力的候选分子。另一方面，AD模型小鼠中上述四个候选靶点中，只有Rock2发生显著变化，呈上调。
体外细胞实验表明，促进或抑制miR-a-5p的表达后Rock2的水平则对应的出现下调或上调，呈现明显的你升我降，你降我升的趋势，表明miR-a-5p可直接转录后调控Rock2。
通过向9月龄AD模型小鼠海马脑区注射miR-a-5p模拟物或注射沉默Rock2表达的LV病毒，神经元的树突棘密度恢复至正常水平，突触传递功能也恢复正常，总而言之突触功能被修复到正常水平了。相对应的，AD模型小鼠的学习记忆障碍也得到了明显的改善。这就表明miR-a-5p/Rock2信号通路参与AD早期突触病变。
总的来说，本文揭示了在AD早期突触病变过程中，miR-a-5p/Rock2信号通过调控突触相关的功能介导学习记忆障碍。
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