研究发现，经过尸检证实有严重AD病理改变的人群里，许多人在世时并没有痴呆的症状和体征，相反，一些临床确诊的AD，其病理改变并不是很严重。这一差异引起了大家的注意，并开始寻找影响AD病理和痴呆表现的潜在因素是什么。
本文作者假设虚弱是AD病理与临床痴呆表现之间的一个潜在调节因子，并进行了该篇研究。
方法
该研究数据来自美国快速记忆和老化项目（theRushMemoryandAgingProject），该项目是一项临床-病理队列研究。临床AD诊断基于NINCDS-ADRDA标准。用虚弱指数（frailtyindex，FI）来衡量虚弱状态。病理评估用全球阿尔兹海默症病理负担（GlobalAlzheimer’sdiseasepathologyburden）来表示。作者使用logistic回归对病理负担、FI和痴呆表现三者关系进行了统计，并对数据模型进一步处理。
结果
该项目有人尸检证实存在AD病理，并统计了FI。依据table1，人群最后一次认知测评到死亡的时间是0.89年，SD是1.13年，平均死亡年龄是89.7岁，SD6.1岁，人（69%）是女性。其中人(53%)在最后一次临床评估中被诊断为可能或很可能的AD。整个样本的平均FI为0.42(SD0.18)，中位数为0.41(间距0..91)，FI呈典型的右偏态分布，以0.41为界值将人群分为中度和重度FI。FI高的人（FI=0.41）与低的人（FI0.41）相比，年龄偏大，MMSE分偏低，更有可能诊断为痴呆。
依据table2，具有高AD病理负担的人群里，35个人（8%）未诊断为痴呆。50个人（11%）诊断为痴呆，但是属于低AD病理负担。由此可见，大约6个人里就有1个人，其AD病理负担和临床痴呆诊断之间的关系是较弱的。
依据figure1，AD人群的FI是显著高于非AD人群。然而，在AD患者里低AD病理负担的人，其FI最高。在低AD病理负担人群里，高FI的AD患病率高于低FI（69%vs5%）。经过年龄，性别和教育的调整，FI和AD病理分别与痴呆状态独立相关。当FI模型中加入AD病理因素，模型的吻合程度得到提高。并且，FI与AD病理间显著关联（OR0.73,95%CI0.57–0.94;Pinteraction=0.）。适度分析（moderationanalysis）显示，痴呆状态与AD病理关系受FI水平影响，随着FI的增加，两者的关系变弱。
敏感分析检测两者之间的关系是否受AD病理类型影响。结果显示只有神经炎性斑块，在FI与痴呆状态具有显著的相互作用（OR0.80,95%CI0.66–0.96;Pinteraction=0.）。适度分析表明随着FI的增加，神经炎性斑块与痴呆状态的关系减弱。对于淀粉样斑块（以体积占比计算而不是数量计算），结果与上也是一致的。
作者发现当研究人群包括认知功能障碍患者时，AD病理与FI之间的关系不再显著。为了防止日常生活活动中变量的影响，作者重建了FI模型，结果仍是相似的。控制了卒中和充血性心衰这些危险因素后，FI与AD病理之间的联系仍然是显著的。当用虚弱分型来替代FI时，它能显著的预测结果（OR2.46,95%CI1.76–3·45;p0.），但是与AD病理的关系不再显著（OR0.57,95%CI0.29–1.14;Pinteraction=0.11）。
讨论及结论
由以上结果可以得出三个结论。
一，低AD病理负担的痴呆患者，其FI最高。这表明FI影响临床痴呆的表现，对于存在有AD病理负担的人，较高的FI使得出现临床痴呆表现的阈值下降。对于临床未诊断痴呆但有较高AD病理负担的人，其虚弱水平并不比平均值高。综上表明，个体越衰弱，其忍受AD病理负担的可能性越小。
二，虚弱因素的加入，使得AD病理与痴呆状态关系的模型更加吻合，可能是因为衰弱可以解释老年痴呆的几种原因。
三，衰弱是阿尔茨海默病病理与痴呆状态关系的重要调节因子;虚弱程度的增加削弱了阿尔茨海默病病理与痴呆之间的关系。
该项研究结果提示，导致临床痴呆表现的原因是很多的，单一机制是不太可能解释得通。尽管个体AD病理负担较低，但在FI较高的条件下，仍有较高表现出痴呆的风险。这使得一种新概念的提出，即AD是一种复杂的衰老性疾病，而不是以基因改变或特定蛋白累积为特征的单一疾病。这一概念有助于提高我们对疾病临床表达的理解，解释药物治疗失败的原因，并协助制定更合理的治疗方法、目标及衡量标准，甚至有助于AD的预防和控制。
LindsayMKWallace,OlgaTheou,JudithGodin：InvestigationofrailtyasamoderatoroftherelationshipbetweenneuropathologyanddementiainAlzheimer’sdisease:across-sectionalanalysisofdatafromtheRushMemoryandAgingProject.LancetNeurol2;18:–84
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