人物简介
周瑞博士，本科就读于西北农林科技大学生物技术专业，后被保送至清华大学攻读博士学位，师从施一公教授。年荣获国家奖学金，年9月，加入清华大学结构生物学高精尖创新中心“卓越学者”项目至今。主要从事阿尔茨海默病相关膜蛋白复合物γ-分泌酶的结构与功能研究，及其与阿尔茨海默病相关突变的致病机理研究。研究期间，她在《Nature》和《Science》等国际顶尖学术期刊上分别以第一作者发表文章数篇，为理解γ-分泌酶特异性识别并切割底物的分子机制提供了重要基础，并为研究与癌症以及阿尔茨海默病相关的药物提供了重要的结构信息。
点击观看视频
“我研究的蛋白叫γ-Secretase(γ-分泌酶)，是一个和阿尔茨海默病（老年痴呆症）有关的蛋白，它是一个膜上的水解酶。阿尔茨海默病的病理标志是淀粉样沉淀，在病人的大脑中可以看到淀粉样的聚集和沉淀。那么这个淀粉样聚集怎么来的呢？就是γ-Secretase切割产生的，如果认为病人的大脑如果受到了污染，那么污染源就是经过γ-Secretase的切割产生出来的，它也是可能造成阿尔茨海默病的原因之一。”
阿尔茨海默病是当今世界面临的最为严峻的神经退行性疾病。在65岁以上人群中，其发病率高达10%，在85岁以上人群中，发病率更是达到30-50%；我国目前患该病的人口高达万，约占世界患者总数的四分之一。
周瑞于年被保送至施一公教授实验室攻读博士学位，揭示阿尔茨海默病的发病机理一直是施一公教授实验室的一大重点研究方向。根植于实验室前几年的研究基础，周瑞开始向更广、更深的领域攻坚，经过数年的躬耕求索，终于在年底和年初，周瑞与杨光辉作为第一作者，分别于《自然》和《科学》发表两篇长文：《人源γ-分泌酶识别底物Notch的结构机制》、《人源γ-分泌酶底物淀粉样前体蛋白的识别》，报道了人体γ-分泌酶分别结合底物Notch以及和淀粉样前体蛋白（APP）的高分辨率冷冻电镜结构。
两篇论文分别揭示了结合两种不同底物后γ-分泌酶发生的构象变化，并对这些构象变化的功能进行了生化研究，为理解γ-分泌酶特异性识别并切割底物的分子机制提供了重要认知基础，从而为研究与癌症以及阿尔茨海默病相关的特异性药物设计提供了重要的结构信息。
01
γ-分泌酶为何物？
“如果把底物Notch或者APP比喻成一根绳子，那么γ-分泌酶的作用就是要把这根绳子剪成一段一段的。如果切割产生异常，或者这些剪出来的片段缠绕在一起就有可能导致疾病。”周瑞讲到。
多年来，科学家始终致力于研发旨在减少淀粉样沉淀的γ-分泌酶活性抑制剂的药物，但在临床实验中均以失败告终。特别是被寄以厚望的礼来公司研发的Semagacestat，在临床实验阶段中也宣告失败。这些药物旨在降低γ-分泌酶这把大剪刀对淀粉样蛋白的切割，从而减少淀粉样沉淀以此来治疗老年痴呆症。临床实验表明，这些抑制剂虽然能够减少对淀粉样蛋白的加工，却并不能改善患者的认知状况。更为严重的是，由于抑制剂同时抑制了Notch的加工，使得病人罹患癌症的风险大幅增，也因此该临床实验不得不提前终止。
究其原因，对γ-分泌酶结合底物机制研究的缺失是造成上述临床实验失败的原因之一。因此，获得γ-分泌酶与底物Notch以及前体蛋白APP复合物的结构，对研究γ-分泌酶的底物识别酶切机理和设计以γ-分泌酶为靶标的特异性药物，具有极大科学意义和潜在应用价值。
“目前来看，现在市场上还没有针对阿尔茨海默病的有效药物，所以我们特别想把疾病的致病机理尽可能地搞清楚，包括通过我们研究的蛋白γ-分泌酶以及其他方面的一些证据，我们现在觉得治疗这个疾病不能只从一个方向着手，要全方位的考虑，包括病人的复杂性，要能针对疾病进行精准化的治疗。”周瑞谈到。
“我们研究的酶上面有大量的阿尔茨海默病的突变体，如果酶的催化亚基发生突变的话，这个病人可能很早就会得阿尔茨海默病，也许40来岁就得了，这是令人感到非常悲伤和遗憾的。不同的突变体，得病的年龄也会不同。”
揭开γ-分泌酶如何识别、剪切底物之谜，为药物设计提供潜在靶标，是周瑞下一个阶段要突破的，目前研究组正在研究γ-分泌酶与特异抑制剂的相互作用，期望能为针对老年痴呆的药物研发提供更多基础信息。
02
暮然回首，科学在灯火阑珊处
“凡事都要脚踏实地去作，不驰于空想，不骛于虚声，而惟以求真的态度作踏实的工夫。”李大钊的这句名言一直贯穿在周瑞的求学之路。大学四年周瑞以专业排名第一的成绩保送清华。
“小时候老师都会问你的理想是什么？我的理想是当科学家。”高考填报志愿时，母亲希望周瑞填报金融之类的专业，不希望女孩子太累。“但是自己心里有一股倔的力量，觉得生命科学还有很多没有解决的问题，所以便选择了生物专业。现在反过头来想想能够通过研究，亲身感知生命的奥秘与大自然的精妙，觉得还挺幸福，在实现小时候梦想的路上。”
向未知处远航，于巨石前凿光，儿时的梦想开出灿灿繁花，硕硕累果，在铸就梦想的道路上，周瑞留下了一串串踏实而坚定的脚印。
自年进入施一公教授实验室，周瑞在γ-分泌酶这一课题上已攻坚7年，7年的时光漫长又短暂，用7年的时间坚持一件事绝非易事。
“中间也会遇到很多不顺，包括失败，可能实验当中百分之八九十的时间都在失败，只有很少的一部分在成功，所以我们也一直在克服困难，想解决办法。”
多年的科研经历让周瑞深刻体会到“科学研究是一个螺旋上升、跌宕起伏的过程。所以期间一定要敢于挑战，勇于尝试。”
“因为阿尔茨海默病患者很多，而且至今没有有效的治疗方法，我觉得这是一个非常值得挖掘的课题。现在国家也在提倡做脑计划和大脑相关的疾病，我们这个课题也是未来国家和世界都非常
