肝癌的潜在治疗方法，如肝移植、肿瘤切除或消融，仅限于早期肿瘤。多激酶抑制剂和抗VEGF-R2抗体已被批准用于晚期HCC。免疫疗法被认为可以激活T细胞或恢复对癌症的免疫监视，在HCC患者中显示出15-30%的应答率。Nivolumab和pembrolizumab（PD1抗体）已被批准用于治疗HCC，尽管III期试验未能达到其主要终点以提高生存率。阿替唑珠单抗（抗PDL1）和贝伐单抗（抗VEGF）的联合应用在III期试验中显示总生存率和无进展生存率增加，使其成为晚期HCC5的一线治疗。免疫治疗的疗效可能受到不同的潜在HCC病因的影响，不同的肝环境明显调节HCC的诱导和免疫应答。因此，我们缺乏与治疗反应相关的生物标志物来允许患者分层。非酒精性脂肪肝（NAFLD）是一种引起肝细胞癌的疾病，影响全球2亿多人。大约10-20%的NAFLD患者随着时间的推移从脂肪变性发展到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。先天性和适应性免疫细胞激活，以及代谢产物和内质网应激的增加，被认为会导致肝坏死炎症和再生循环，从而可能导致HCC。NASH已经成为肝细胞癌（HCC）的一个新的危险因素，从而需要研究免疫治疗对NASH-HCC的影响。
肝细胞癌（HCC）可有病毒性或非病毒性病因。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是肝细胞癌的重要病因。免疫治疗已被批准用于治疗肝癌，但基于生物标志物的患者分层以获得最佳治疗效果是一个未得到满足的需求。本研究报道，非常规激活的CD8+PD1+T细胞在NASH受影响的肝脏中进行性积聚。在NASH诱导的HCC临床前模型中，以程序性死亡-1（PD1）为靶点的治疗性免疫治疗使肿瘤内活化的CD8+PD1+T细胞扩增，但并未导致肿瘤消退，提示肿瘤免疫监视功能受损。当给予预防性治疗时，抗PD1治疗导致NASH-HCC的发病率增加，肿瘤结节的数量和大小增加，与肝CD8+PD1+CXCR6+、TOX+和TNF+T细胞增加相关。抗PD1治疗引发的HCC增加可通过CD8+T细胞的耗竭或TNF中和来阻止，这表明CD8+T细胞有助于诱导NASH-HCC，而不是增强或执行免疫监视。
本研究在NAFLD和NASH患者的肝CD8+PD1+T细胞中发现了相似的表型和功能特征。一项对多名晚期肝癌患者进行PDL1（程序性死亡配体1）或PD1抑制剂检测的三项随机III期临床试验的分析显示，免疫治疗不能提高非病毒性肝癌患者的生存率。在另外两个队列中，接受抗PD1或抗PDL1治疗的NASH驱动的HCC患者与其他病因的患者相比，总生存率降低。总的来说，这些数据表明非病毒性HCC，尤其是NASH-HCC，对免疫治疗的反应可能较低，可能是由于NASH相关的异常T细胞活化导致组织损伤，导致免疫监视受损。这些数据提供了一个基本原理，根据潜在的病因对肝癌患者进行分层研究免疫治疗作为主要或辅助治疗。
CD8+T细胞促进NASH肝细胞癌的发生
由于CD8+PD1+T细胞未能进行有效的免疫监测，而是显示出组织损伤的潜力，推断CD8+T细胞可能参与促进NASH-HCC。在预防性治疗中耗尽了患有NASH但没有肝癌的小鼠的CD8+T细胞（CD-HFD喂养10个月）。CD8+T细胞缺失显著降低了这些小鼠的肝损伤和HCC发病率。在CD8+和NK1.1+细胞共耗尽后获得了类似的结果。这表明除了缺乏免疫监视功能外，肝CD8+T细胞也促进了NASH小鼠的HCC。
接下来，研究了抗PD1治疗对NASH小鼠肝癌发展的影响。抗PD1免疫治疗加重了肝损伤，增加了肝CD8+PD1+T细胞，肝CD4+PD1+T细胞或其他免疫细胞群仅有轻微变化。抗PD1免疫治疗也导致肝癌发病率显著增加，与肝纤维化的变化无关。缺乏PD1（Pdcd1?/?）的小鼠表现出肝癌发病率和发病早期的增加，同时肝损伤增加，活化的肝CD8+T细胞数量增加，细胞因子表达增加（IFNγ，TNF）。
肝匀浆：在定制的MSDU-plex试剂盒分析细胞因子或趋化因子。(MesoScaleDiscovery,U-PLEXBiomarkergroup1,KL-1).
小鼠肝脏CD8+T细胞的细胞因子表达(NDn=4mice;Pdcd1?/?NDn=5mice;CD-HFDn=5mice;Pdcd1?/?CD-HFDn=6mice).
总之，CD8+PD1+T细胞触发NASH小鼠向HCC的转变，可能是由于肿瘤监测受损和T细胞介导的组织损伤增强。尽管肿瘤内CD8+PD1+T细胞显著增加，但治疗性PD1或PDL1相关免疫治疗未能导致NASH-HCC的肿瘤消退。
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