反式激活应答DNA结合蛋白-43(transactiveresponseDNAbindingprotein，TDP-43)是一种DNA和RNA结合蛋白，最初于年被描述为一种与HIV转录有关的蛋白质，年发现其属于核不均一核糖核蛋白(heterogeneousnuclearribonucleoprotein，hnRNP)家族，随后TDP-43的功能逐渐被发现，如维持mRNA的稳定性、参与mRNA的转录和翻译等，病理性TDP-43被认为是额颞叶变性(frontotemporallobardegeneration，FTLD)和肌萎缩侧索硬化症(amyotrophiclateralsclerosis，ALS)的主要病理学标志，随后在阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease，AD)、海马硬化、Pick病、帕金森病(Parkinson’sdisease，PD)及亨廷顿病(Huntington’sdisease，HD)等神经变性病中亦发现其存在。将这一类以病理性TDP-43聚集为特征的神经变性疾病统称为TDP-43蛋白病。
TDP-43蛋白病分类TDP-43蛋白病大体可分为两类：一类为单纯性TDP-43蛋白病，即TDP-43作为主要病理性蛋白在大脑内聚集；另一类为复合性TDP-43蛋白病，表现为多种病理性蛋白的沉积(表1)。
TDP-43结构与功能TDP-43全长为个氨基酸，由TARDBP基因(染色体1p36.2)编码，相对分子质量约为。从N端至C端包含4个功能区域，依次为核定位信号区，两个RNA识别序列(RRMs，即RRM1和RRM2)，核输出信号区及C端甘氨酸富集区。其中核定位信号区和核输出信号区负责调控TDP-43在细胞核及细胞质间的穿梭；RRM1和RRM2参与DNA或RNA结合；甘氨酸富集区调节TDP-43的剪接活性及该蛋白与其他细胞因子或细胞体(如应激颗粒等)的相互作用。
TDP-43的功能：①调节mRNA转运及其稳定性；②与RNAs相互作用：调节基因可变剪接，可能通过影响特定前体mRNA的可变剪接和RNA加工的异常导致神经变性疾病的发生；③参与微小RNA的生物合成，参与细胞凋亡和细胞分裂；④调节神经突触可塑性和神经元活动等。
TDP-43作用机制正常状态下TDP-43在人类及啮齿类动物组织器官中广泛存在，主要分布于细胞核，少量在胞质，且在正常人的大脑中，TDP-43几乎没有异常沉积。在病理状态下，TDP-43通过磷酸化、泛素化、裂解、溶解性减低及异位到细胞质等病理变化主要从两方面诱导TDP-43蛋白病的发生，即“功能获得(gainoffunction)”和“功能缺失(lossoffunction)”。“功能获得”指异常条件下TDP-43能产生细胞毒性——比如TDP-43磷酸化、泛素化是TDP-43蛋白病患者的主要病理变化，这些改变使不溶性包涵体形成增多，从而干扰了TDP-43的正常功能，使其具有细胞毒性；TDP-43C端片段(包含AT突变位点)与朊蛋白具有相似性序列，这种毒性肽段于相邻神经元传播也可能是其致病机制。另一方面，“功能缺失”是指TDP-43结构发生改变后其正常功能减弱甚至消失，导致神经元功能异常——在TDP-43阳性的额颞叶变性(FTLD-TDP)和ALS患者皮质中可分离出N端或C端裂解产物，这些降解片段是形成包涵体的重要原因；蛋白降解或者核内转运障碍可能导致TDP-43从核内移位和胞质出现包涵体，使其丧失正常功能、影响基因调节通路，最终导致易患神经元的选择性丢失等。目前关于病理性TDP-43致病机制还有许多未知，仍需进一步的探究。
TDP-43与ALSALS是运动神经元病最常见的类型，累及上、下运动神经元，表现为肌肉无力、萎缩，强直痉挛、构音障碍、吞咽困难，最终因去神经而麻痹瘫痪，患者多在确诊后的1-5年病情迅速发展恶化，最终死于呼吸衰竭。ALS分为家族性(10%)和散发性(90%)两种，目前公认的相关基因突变主要有4种：铜/锌超氧化物歧化酶(Cu/Znsuperoxidedismutase，SOD1)、9号染色体第72号开放阅读框(chromosome9openreadingframe72，C9ORF72)、TDP-43和肉瘤融合基因(fusedinsar
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