细胞改变生命
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文字/?東海先生
授權轉自公眾號“間充質幹細胞”
癡呆症是我們這個時代最重要的社會、經濟和醫療所面臨的巨大挑戰之一。
癡呆症是一種致命的臨床疾病，其特徵是健忘症，伴隨進行性認知障礙、定向障礙、行為障礙和日常功能喪失。
阿爾茨海默病是癡呆症最重要的類型，後面沒有之一，大約占50%-70%；其他類型還有血管性癡呆、路易體癡呆症、額顳葉型癡呆症[1]。
不到5%的AD病例是家族性的，存在PSEN1、PSEN2和APP基因的常染色體突變。
大多數AD病例是多因素起源的，少部分具有遺傳特徵，大部分由生活工作的環境因素驅動。
年阿爾茨海默病協會統計美國約萬人患有阿爾茨海默病（AD），預計到年，美國患阿爾茨海默病的人數預計將新增到萬[2]。
阿爾茨海默病成為美國第六大死亡原因，也是美國年齡≥65歲的第五大死因。
在年至年間，中風，心臟病和前列腺癌導致的死亡人數分別减少了23%，14%和11%，而阿爾茨海默病的死亡人數新增了71%[2]。
年對於患有癡呆症的年齡≥65歲的人的醫療保健，長期護理和臨終關懷服務的總支付額估計為億美元[2]。
阿爾茨海默氏症護理的費用可能給家庭帶來沉重的經濟負擔。
在AD的病理機制中，有4個覈心的環節：
a、tau蛋白是對結構支持和軸突運輸重要的神經元內的細胞內微管相關蛋白，tau蛋白的過度磷酸化，導致微管塌陷並聚集成神經原纖維纏結。
b、β-和γ-分泌酶對APP蛋白的連續切割導致β澱粉樣蛋白（Aβ）的蛋白片段在細胞外積聚和聚集，在AD腦中作為澱粉樣斑塊可見。
然而，人體臨床試驗的結果表明澱粉樣蛋白病理學與臨床症狀無關，囙此可能不是治療相關的靶標。
c、AD的第三個覈心特徵是存在活化的小膠質細胞，即中樞神經系統（CNS）的常駐巨噬細胞，與澱粉樣蛋白斑塊密切相關。
正常情况下，小膠質細胞能清除Aβ蛋白。但是在慢性炎症環境下，小膠質細胞被啟動為M1表型，不僅吞噬能力下降，而且分泌的大量炎症因子進一步損傷神經細胞；
Aβ又可以反過來啟動小膠質細胞產生的IL-1β等炎症因子，造成神經元變性壞死[3]。
d、大量神經元的死亡和神經突觸喪失是AD的第四個覈心特徵，並且是AD認知衰退（患者變癡呆）的最重要原因[4]。
在診斷明確後，患有AD癡呆的個體壽命約為4-5年。現時，AD的治療只能早期控制一些症狀，但是不能阻斷病情的進展。
年1月份《新英格蘭醫學雜志》發文宣告針對Aβ的單抗新藥的3期臨床試驗失敗的結果，患者認知評分與安慰劑組相比並沒有顯著差异[5]。
禮來、輝瑞、强生、武田製藥等全球著名大型藥企相續宣佈針對Aβ為清除靶點的新藥開發全部失敗。可見，現在AD患者將面臨著被疾病折磨而無能為力地度過餘生。
AD真的讓人很絕望！
各種疑難雜症，都離不開幹細胞的影子！常規治療束手無策的情况下，也可以期盼期盼期盼幹細胞。
一個思路就是神經細胞替換療法，即利用胚胎幹細胞或者誘導的多潜能幹細胞（iPS）分化為神經幹細胞，或者直接用神經幹細胞，移植入大腦，代替死亡的神經細胞，從而起到治療作用。
這個思路需要克服的科技難點比較多，比如神經幹細胞萬一不好好分化為神經細胞，而是不受控制地胡亂分化為其他細胞，那就是災難了。相信隨著科技的發展，這些問題都是可以攻克的。
另一個思路就是間充質幹細胞（MSCs）療法了。
MSCs雖然也號稱幹細胞，但是越來越多的證據表明MSCs並不是通過分化為其他細胞來發揮治療作用。
也可能正因為不是通過分化來治病，所以安全性很好。因為MSCs也表達一些神經細胞的標記物，所以有些實驗會誤認為MSCs在大腦向神經細胞分化了。
這種誤會還曾出現在MSC治療肝病的動物實驗中。切記，這是一種誤會。研究發現MSCs分泌的因子能够刺激神經幹細胞的增殖和分化，神經細胞的存活[6-8]。
不僅大腦局部（腦室或海馬）微注射MSCs能治療AD模型小鼠[9-15]，而且最近發現靜脈注射MSCs亦能治療AD模型小鼠[16-20]，均能减少Aβ蛋白的沉積、刺激神經細胞的再生、提高AD大鼠的記憶功能。
動物實驗證明MSCs治療AD的效果還是相當不錯的。
腦部微注射MSCs能啟動Aβ蛋白誘導的AD小鼠和APP/PS1小鼠的小膠質細胞清除Aβ蛋白[10,11]，還能减少AD小鼠神經細胞的凋亡和促進神經再生[9,13]，以及增强AD小鼠的神經細胞的自噬，從而减少AD大鼠腦內Aβ蛋白的產生[12]。
靜脈注射的MSCs雖然不能通過血腦屏障，但是能减少APP/PS1小鼠大腦的炎症因子和减少氧化應激水准，同時能上調腦部的神經營養因子BDNF和突觸素（SYN），從而促進損傷的神經細胞的修復和神經再生[16,17]。
也有研究顯示給腦創傷大鼠靜脈注射人的MSCs，結果人的MSCs能通過血腦屏障遷移到損傷皮質區的邊緣[21]。
很可能是大腦的創傷使得血腦屏障的通透性新增，MSCs就能順利地通過血腦屏障，比如神經退行性病變患者就出現血腦屏障功能缺失、通透性新增（包括阿爾茨海默病/帕金森病/亨廷頓病/多發性硬化症/肌萎縮側索硬化）[22]。
有研究證明靜脈注射MSCs分泌的胞外囊泡能够促進中風模型大鼠的神經細胞功能的恢復[23]，故有專家認為MSCs分泌的胞外囊泡亦能應用於AD的治療[24,25]。
具有免疫調節能量的MSCs，發揮抗炎作用，包括上調的抗炎因子如IL-10，以及下調促炎因數TNF-α和IL-1β水准[14,15，18]。
MSCs治療AD的臨床研究清單如下：
有10項臨床研究在clinicaltrials登記註冊，韓國有5項，而且發表了1篇SCI文章。
在這項MSC治療AD的臨床研究中，採用臍血來源的MSCs治療9名輕中度AD患者（50-75歲），包括海馬體等多部位微注射。
2年後ADAS-Cog評分、S-IADL評分和MMSE評分均下降明顯；沒觀察到腫瘤形成，所有患者出現頭部傷口疼痛、一半患者出現頭痛頭暈，有一些患者出現譫妄、噁心和背痛[26]。
本質上，AD就是大腦衰老的表現，幹細胞治療能帶來的希望，但仍處於發展階段。
到目前為止，MSCs治療AD的臨床研究並未出現鼓舞人心的結果，即使老鼠的實驗結果讓人興奮。
研究人員必須意識到齧齒動物和人類之間存在的差异，然後調整思路，優化臨床研究的方案，繼續探路走下去。
幹細胞能否拯救阿爾茨海默病患者？
我們拭目以待！
編輯
曉樹
排版
ICT小編
本文授權轉自公眾號“間充質幹細胞”
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