高血压是心血管事件的重要危险因素，心血管事件包括：缺血性和出血性脑中风、心肌梗死、心力衰竭、慢性肾脏疾病、认知能力下降和过早死亡。大量的循证医学证据显示，使用降压药可显著降低高血压所导致的心血管病发病率和死亡率。但是，在使用降压药物期间也可能发生与降压药相关特定不良事件，如：使用降压期间发生的跌倒、急性肾损伤（AKI）、骨折、痛风、高钾血症、低钾血症、低血压和晕厥。这些特定的不良事件尤其易发生于老年人，其原因可能为药物与药物之间的相互作用，肝肾功能的衰退等。为了预防降压药物特定不良事件的发生，本文将近期发表的有关降压药物特定的不良事件临床研究进行梳理，为广大使用降压药物的患者提供帮助。
降压药物的特定不良事件
为了量化实施SPRINT强化目标的潜在收益和风险，Bress等[1]估算了如果将所有条件符合的美国成年人实施SPRINT试验中强化收缩压（SBP）治疗目标（SBP＜mmHg），可以预防死亡和造成降压药物特定不良事件风险。研究结果显示，强化SBP治疗预计每年可预防约.50万人死亡，并导致例发生低血压，例发生晕厥，例发生严重电解质紊乱，每年有例发生AKI病例。扩展性分析结果表明，通过严格的SBP控制，每年可预防的死亡人数上下限估计范围为~例。预计通过严格的SBP控制，可预防例心力衰竭的发生。该研究提示，如果在符合条件的美国成年人使SBP控制在＜mmHg，则每年可以预防约500例死亡。但是，这种治疗策略的结果可能引起降压药物特定严重不良事件的增加。
Krishnaswami等[2]探讨了脉压（PP）和降压强度对降压药物特定严重不良事件的作用。该研究中强化降压目标为SBP≤mmHg，对照组降压治疗目标为≤mmHg。降压药物特定不良事件包括：低血压，晕厥，电解质异常，急性肾功能不全或伤害性跌倒。共有例参试者，每人年的降压药物特定不良事件发生率随着脉压增加而增加：PP≤49mmHg、50~59mmHg、60~69mmHg和≥70mmHg者，降压药物特定不良事件发生率分别为20.4％，24.5％、31.7％、和44.6％；PP每增加10mmHg，降压药物特定不良事件发生率增加23％（HR=1.23）。强化治疗组的严重不良事件发生率高于对照组（34.2％比26.0％，HR=1.32）。该研究结果提示，PP增加和强化降压目标与降压药物特定严重不良事件发生相关。
高血压是心血管疾病最主要的可变风险因素之一，大量的医疗资源被用于降低血压。Albasri等[3]进行了一项系统综述及荟萃分析，探讨了降压药物治疗与特定不良事件风险之间的关系。纳入本次荟萃研究的随机对照试验包括：比较接受降压药物治疗的成年患者与安慰剂或未接受治疗患者，特定不良事件风险差异的临床研究；接受更多种类降压药物治疗的成年患者与接受较少种类药物治疗的患者相比，不良事件风险差异的临床研究；接受更高降压目标治疗的成年患者与接受较低降压目标治疗的患者相比，不良事件风险差异的临床研究。随访期至少个患者随访年。研究的主要终点为试验随访期间患者跌倒。次要终点包括AKI、骨折、痛风、高钾血症、低钾血症、低血压和晕厥。研究包含58项随机对照试验，总计例参与者，平均随访时间为3年。在涉及患者跌倒的7项试验中，未发现跌倒风险与降压治疗相关的证据（总风险比[HR]=1.05），但降压药物与AKI（HR=1.18，n=15）、高钾血症（HR=1.89，n=26）、低血压（HR=1.97，n=35）和晕厥（HR=1.28，n=16）风险增加有关。降压治疗与降低全因死亡率、心血管死亡和中风风险相关，但与心肌梗死风险无关。该研究结果提示，降压药物治疗可导致部分轻度不良事件，如高钾血症、低血压；同时也可导致AKI和晕厥等严重不良事件。对于肾功能不良或存在其他高风险因素患者，需谨慎选择降压药物。
Falhammar等[4]在探讨钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素II受体阻滞剂与因低钠血症住院之间的关系。该研究将主要诊断为低钠血症的住院患者(例)与对照组(例)进行了比较，采用多变量Logitic回归来探究重度低钠血症住院与不同钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素II受体阻滞剂使用之间的关系。研究结果显示，4类药物经调整后的比值比(aORs)范围从β受体阻滞剂的0.93到血管紧张素II受体阻滞剂的1.16。而对于新服药者，ORs的范围则由β受体阻滞剂的1.55至钙通道阻滞剂的3.82波动。相比之下，与持续服药的患者相对应的关联性并没有升高，从0.82到1.07不等。在钙通道阻滞剂亚组中，新服用血管钙通道阻滞剂的aOR为4.02，而持续治疗的aOR为0.84。该研究结果提示，新服用钙通道阻滞剂与因低钠血症住院的风险显著增加相关。对于新服用β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素II受体阻滞剂，风险适度升高。相反，没有证据表明正在持续降压药治疗会增加因低钠血症住院的风险。
收缩压超高出血性卒中的降压治疗
Qureshi等[5]探讨了降压药物特定不良事件的AKI和肾不良事件（AE）的发生率。该研究将例初始SBP≥mmHg的脑出血患者随机分配到症状发作4.5h内的强化血压控制组(SBP目标为~mmHg)和标准血压控制组（SBP目标为~mmHg）。研究结果显示，在例患者中，分别有例患者（14.9％）和65例患者（6.5％）发生了降压药物不良事件（AKI和AE）。多变量分析中，较高的基线血清肌酐（≥μmol/L）与AKI（HR=2.4）和AEs（HR=3.1）相关。静脉输入尼卡地平的剂量与AKI（HR=1.）和AEs（HR=1.）相关。AKI患者在90d时有较高的死亡风险（HR=2.6）和死亡或致残率（HR=1.5）。研究结果提示，基线血肌酐较高和接受较高剂量的尼卡地平降压药物的脑出血患者发生降压药物不良事件（AKI和AE）风险较高。一旦发生AKI，与患者3个月时较高的死亡率或致残率相关。
另一项研究对于SBP＞mmHg的脑出血患者，接受强化血压控制的安全性和有效性进行分析。该研究将脑出血且初始SBP为≥mmHg患者分成强化血压控制组（SBP目标为~mmHg）或标准血压控制组（SBP目标为~mmHg）。筛查了例患者，其中例接受了随机分组。在例初始SBP≥mmHg的参与者中。研究结果显示，与标准血压控制组相比，强化血压控制组的患者24h内神经系统恶化的比率更高（分别为15.5％和6.8％；HR=2.28）。两组的死亡率和严重残疾率（39.0％比38.4％；HR=1.02）无显着差异。强化血压控制组的参与者发生降压药物不良事件（如：AE）发生率显著更高（13.6％比4.2％；HR=3.22）。研究结果提示，初次SBP≥mmHg的脑出血患者，强化治疗后24h内神经系统退化的发生率较高，降压药物特定不良事件（如肾脏）危险显著增加[6]。
为了比较来自不同地理位置的脑出血后立即降压对临床和血肿结果的影响，Toyoda等[7]进行了一项急性脑出血降压治疗（ATACH－2）临床试验。该试验涉及来自东亚的例患者和亚洲以外的例方法。将入选患者随机分配至SBP目标为~mmHg（强化血压控制组）或~mmHg（标准血压控制组）。研究结果显示，与亚洲以外的患者相比，亚洲患者的发病率、死亡率（1.9％对13.3％）和降压药物特定不良事件（3.9％对11.2％）的发生率显著降低。只有亚洲患者在强化血压控制治疗后血肿扩大的发生率较低（RR=0.56）。亚洲人（RR=3.53）和非亚洲人（RR=1.71）人群在强化血压控制治疗下均出现较高的降压药物特定不良事件。该研究结果提示，东亚脑出血患者强化血压控制脑功能预后不良和90d死亡比亚洲以外的患者少见。
老年高血压患者的强化降压治疗
高血压的治疗显著降低了老年人发病和死亡的风险。尽管人们普遍认为降压治疗的益处主要是通过SBP的降低来解释的，但老年患者的最佳血压目标仍是一个争论的话题。临床试验证明降压药物治疗对老年和老老年高血压患者的益处只合适研究符合条件的患者，而临床试验通常将体弱和有心脑血管合并症的老年高血压患者排除在外。现有数据表明，老年高血压患者在接受高血压治疗过程中，特别是体弱的老年人，经常发生降压药物特定不良事件。最近的观察结果表明，在健康和体弱的老年人中，与标准血压控制相比，强化血压控制可以得到类似的临床获益。此外，在两种治疗策略中，降压药物不良事件的发生率似乎没有什么不同，并且与虚弱无关。因此，有学者支持这样的概念，即在老年高血压患者中，强化治疗策略也似乎是合理的，尤其是在治疗耐受性良好的情况下[8]。
年欧洲心血管学会/欧洲高血压学会制定的高血压指南建议：对年龄≤65岁，65~79岁和≥80岁的患者进行降压治疗目标有所不同。但尚不清楚强化降压是否在所有年龄段都能被很好地耐受并相同改变风险。Byrne等[9]将例无糖尿病，年龄≥50岁，SBP为~mmHg的高危成年人随机分配至强化血压控制组或标准降压控制组。研究结果显示，年龄＜65岁、65~79岁和≥80岁高血压患者分别为（41％），（47％）和（12％）。在多变量模型中，年龄与中风风险呈线性相关、主要功效事件、心血管原因致死、任何原因引起的死亡、心力衰竭和降压药物特定严重不良事件呈线性关系。该研究结果提示，不同年龄接受降压治疗时发生降压药物不良事件风险业不同。老年高血压患者在接受强化血压控制治疗易发生降压药物特定不良事件。
一项多中心随机临床试验对参加SPRINT试验中的年龄≥75岁的患者接受强化血压控制和标准血压控制发生降压药物特定不良事件进行分析。该研究入选了例平均年龄为79.9岁参试者。在中位随访时间为3.14年时，主要复合终点的发生率（HR=0.66）和全因死亡率（HR=0.67）显著降低。两组降压药物特定的严重不良事件的总发生率没有差异（强化治疗组为48.4％，标准治疗组为48.3％；HR=0.99）。强化治疗组的低血压绝对发生率为2.4％，而标准治疗组为1.4％（HR=1.71），晕厥的发生率分别为3.0％和2.4％（HR=1.23），电解质异常的4.0％比2.7％（HR=1.51），AKI的5.5％比4.0％（HR=1.41）和伤害性跌倒分别为4.9％和5.5％（HR=0.91）。该研究结果提示，老年高血压患者血压控制将SBP控制在＜mmHg，可使致命和非致命重大心血管事件和因任何原因死亡的危险显著降低，但增加降压药物特定不良事件发生率[10]。
Reeve等[11]评估了停用降压药对老年人死亡率，心血管结局，高血压和生活质量的影响。该研究入选了6项随机对照试验，总计3例参与者。荟萃分析显示，与继续治疗组相比，停药组全因死亡率增加了2倍（HR=2.08），心肌梗死增加了86％（HR=1.86）和中风增加了44％（HR=1.44）。停药组的血压高于继续治疗组（SBP：MD=9.75mmHg；舒张压：MD=3.5mmHg）。降压停药可使降压药物特定不良事件缓解。该研究结果提示，与继续使用降压药物进行降压和心血管疾病一级预防相比，停药可使老年高血压患者的全因死亡率和心肌梗死升高，但可显著缓解降压药物不良事件。
降压药与痴呆
Kessing等[12]使用丹麦人口登记中心系统地调查了41种最常用的降压药是否与抑郁症发生风险相关。研究结果显示，持续使用血管紧张素类药物、钙拮抗剂和β受体阻滞剂与抑郁症的发生率显著降低有关，而使用利尿剂则没有。与抑郁症减轻相关的药物包括16种血管紧张素药物中的2种：依那普利和雷米普利。10种钙拮抗剂中的3种：氨氯地平、维拉帕米和维拉帕米复方药；15种β受体阻滞剂中的4种：普萘洛尔、阿替洛尔、比索洛尔和卡维地洛。没有药物与抑郁风险增加相关。该研究结果提示，持续使用9种降压药对抑郁症风险具有积极作用。此证据应用于指导抑郁症风险的患者（包括先前患有抑郁症或焦虑症的患者）和抑郁症家族史患者的处方。
Dalen等[13]评估了与血管紧张素II抑制性降压药（血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂和非二氢吡啶钙通道阻滞剂）相比，血管紧张素－II刺激性降压药（噻嗪类、二氢吡啶钙通道阻滞剂和血管紧张素I型受体阻滞剂）是否具有更低的痴呆风险。该研究入选了例无痴呆的社区居民，经过6.7年的中位随访，血管紧张素II刺激剂服用者痴呆发生率为5.6％，血管紧张素II抑制剂服用者痴呆发生率为8.2％，服用两种降压药的参与者痴呆发生率为6.9％。在对包括血压和病史在内的痴呆症危险因素进行调整后，与服用血管紧张素II抑制剂降压药的高血压患者相比，血管紧张素II刺激性降压药服用者的痴呆发生率降低了45％（HR=0.55），而没有过高的死亡率（HR=0.86），并且使用这两种类型的参与者痴呆发生率均降低了20％（HR=0.80，），而没有过高的死亡率（HR=0.97）。基于糖尿病和卒中病史的亚组结果是一致的，但是对于没有心血管疾病史的个体可能是特定的。该研究结果提示，血管紧张素II刺激性降压药服用者比血管紧张素II抑制性降压药服用者痴呆症发生率更低。
其他β受体阻滞剂的使用与降药药物特定不良事件相关，其中勃起功能障碍是一种普遍的不良事件。越来越多的证据支持β受体阻滞剂对勃起功能的有害作用。较早的研究显示出矛盾的发现，但是可能归因于与勃起功能评估有关的方法学错误。最近的研究揭示了该药物类别对勃起功能的负面影响，β－受体滞剂代表了一类具有实质性类内异质性的药物。奈必洛尔通过增强一氧化氮的生物利用度表现出独特的作用方式，这可能与勃起功能的改善有关。奈必洛尔的研究表明勃起功能有所改善，这表明奈比洛尔代表了这种药物在勃起功能方面的唯一例外[14]。
Gill等[15]探究了降压药物特定不良事件的发生。该研究首先对降压药物靶向的蛋白质进行辨别，接着从英国生物数据库中挑选出约例的基因数据作为样本，并对此进行分析，以确定与靶向蛋白质编码相关的遗传变异。接着对这些导致靶向蛋白质增加的基因变异进行研究，与约种不同疾病的风险进行对比评估，以试图探究这些基因变异是否与其他疾病的风险增加或降低有关。研究结果发现，一种与特定类型的钙通道阻滞剂（非二氢吡啶类）相关的基因变异会增加患者排便的症状，这一症状也被称为憩室病。经进一步探究发现服用钙通道阻滞剂类的降压药会导致患者肠道内壁出现小凸起或小囊。一旦小囊被感染或爆裂，则会导致十分严重的紧急医疗情况。尤其值得注意的老年人受此影响十分明显。为了进一步确定其研究结果的有效性，他们再次与更详细的遗传数据进行比对，结果仍是显示钙通道阻滞剂类的降压药与肠道疾病风险的增加具有潜在联系。该研究结果首次证明降压药的潜在副作用与肠道憩室病有关。
小结据不完全估计，约占全球人口十分之一的成年人都受到高血压疾病的影响，同时，与此相关的心脏病发作、中风等风险也与日剧增。而目前，能够对高血压进行有效控制的治疗方法只有改变生活方式和服用降压药物两种选择。其中高血压患者所服用的降压药主要分为两大类，血管紧张素II抑制性降压药（血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂和非二氢吡啶钙通道阻滞剂）和血管紧张素－II刺激性降压药（噻嗪类、二氢吡啶钙通道阻滞剂和血管紧张素I型受体阻滞剂）。尽管疗效不错，但每一种降压药物均具有发生降压药特定的不良事件的风险。降压药特定的不良事件发生与降压强度、老年、PP和基线血肌酐水平相关，强化血压控制，PP增加，老年和基线肌酐水平升高可增加降压药特定的不良事件发生。此外，血管紧张素II刺激性降压药服用者比血管紧张素II抑制性降压药服用者痴呆症发生率更低。参考文献：略医院心脑血管专家
曾医院分院心内科主任
医院学术委员会主任
中国高血压联盟理事
中国心力衰竭学会委员
中国老年医学会高血压分会天津工作组副组长
中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员
天津医学会心血管病专业委员会委员
天津市心脏学会理事
天津市心律学会委员
天津市医师协会高血压专业委员会常委
天津医学会老年病专业委员会常委
天津市医师协会心力衰竭专业委员会委员
天津市中西医结合学会心血管疾病专业委员会常委
天津市医药学专家协会专业委员会委员
天津市中西医结合学会心脑同治专业委员会常委
《中华老年心脑血管病杂志》编委，《中华临床医师杂志》特邀审稿专家，《华夏医学》杂志副主编，《中国心血管杂志》常务编委，《中国心血管病研究》杂志编委，《世界临床药物》杂志编委、《医学综述》杂志编委、《中国医药导报》杂志编委、《中国现代医生》杂志编委、《心血管外科杂志》审稿专家
发表论文篇，其中第一作者篇，参加著书11部
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