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是什么的果？是溶酶体功能障碍的结果。
阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）是一种神经退行性疾病，其发展隐匿，以记忆障碍、失语、失用、抽象思维计算力损害和人格及行为改变等痴呆症状为特征。65岁后发病为老年性痴呆，65岁前发病称早老性痴呆。
了解AD的病理生理机制，是开发有效预防和干预方法的基础。目前关于AD的假说众多，相关药物效果却不尽如人意。
“β-淀粉样蛋白级联假说”久负盛名
AD特征性的病理改变有二，分别是细胞内tau样蛋白聚集形成的神经纤维缠结（NFTs）和细胞外β-淀粉样蛋白（Aβ）和多种其他蛋白累积形成的神经斑块，即老年斑（SPs）。
在AD的发病机制理论中，Aβ级联假说久负盛名：Aβ的脑内累积是驱动AD发病的早期触发因素，随后出现的NFTs、胶质细胞激活、神经炎症、氧化应激和神经细胞丢失都是Aβ积累所引发的病理改变。
由于SPs相较于包括NFTs、神经炎症或神经细胞丢失等其他病理改变在AD中更为特异（其他病理改变在非AD患者脑内也可观察到），且有证据显示Aβ形成可诱导NFTs形成及其他AD相关病理改变，该假说自20世纪90年代被提出以来便得到了学界的广泛认同。
虽然假说看似解释了AD的发生，但如果真的像假说所言Aβ是AD的触发因素，为什么针对Aβ治疗的一系列研究都惨遭滑铁卢？是否Aβ也只是表象，AD的幕后黑手另有其人？
新研究提示：
或许β淀粉样蛋白是果不是因？
年6月2日，纽约大学格罗斯曼医学院（NYUGrossmanSchoolofMedicine）和内森克莱恩研究所（theNathanKlineInstitute）研究者在国际著名期刊NatureNeuroscience发表重磅文章，提出自噬过程，更确切应该是说酸化过程在AD中显著受损，并在5种不同的小鼠AD模型中进行了观察验证。
图1：研究发表在NatureNeuroscience
▌自噬障碍早于Aβ沉积
细胞自身细胞质蛋白或细胞器被包入囊泡并与溶酶体融合为自噬溶酶体，囊泡内物质进而发生降解的过程就是自噬。
但要降解这些“细胞废物”是需要H+提供的酸性环境，这又主要靠质子泵vATPase发挥作用。
经过5种AD模型验证，研究者认为溶酶体vATPase活性缺陷、神经元自噬功能障碍以及致病性淀粉样前体蛋白（APP）代谢物APP-βCTF和Aβ在低酸环境自溶酶体中选择性累积早于胞外Aβ沉积的发生。
▌毒花绽放，演变为老年斑
此外，研究者还在受累但尚完整的神经元中发现了一种独特的自噬应激反应：含有大量Aβ的自噬泡（AVs）堆积成更大的膜泡并分布于细胞核周围，形成的结构在镜下像花一样，因此被称为PHANTHOS，即毒花（poisonousanthos）。
图2：5种AD小鼠模型中均可观察到危险的毒花
而当症状继续进展，毒花就会演变为老年斑。随后细胞核消失、溶酶体内酶因通透性增加而释放入胞质，影响细胞生理功能后细胞死亡。胞内的Aβ和老年斑也通过破碎的胞膜出胞，成为细胞外的老年斑。
▌并非独有，或有望成为新靶点
值得一提的是，自噬异常并非AD独有的特征，已有研究证实自噬应激在溶酶体贮积症也比较普遍。其中Niemann-Pick病C型（一种溶酶体贮积症）与AD表型重叠程度很高（均有成对螺旋细丝蛋白、胆碱能神经变性、内体异常、ApoE4相关疾病、细胞内Aβ升高和适度淀粉样蛋白沉积）。
总而言之，本项研究不仅为探索AD发病机制提供了新的方向，还有望为治疗提供新思路：通过改善vATPase活性，增加胞内H+水平或成为干预AD的新靶点。
医院韩璎教授
我仔细地看了这篇文章，并向我的合作伙伴深圳湾实验室郭腾飞研究员请教。我们一致认为整篇文章的实验做得还是很清楚，自噬障碍和Aβ沉积的关系也理通了。至少说明了这是Aβ沉积形成的一种可能性。
但是有一些疑问，我们在AD临床上面很少在Aβ沉积形成初期观察到神经元死亡的迹象，如果大量的Aβ沉积是由于自噬障碍致使神经元死亡后释放到胞体外，那就很难解释，为什么我们在Aβ沉积形成早期没有观察到太多神经元死亡的信号？不管是MRI，还是FDG-PET，还是CSF或者血浆的AD生物标记物检查。
但是也有一种可能，自噬障碍致使神经元死亡只是造成了极个别的神经元，然后这些被释放到神经元外部的Aβ斑块可能是种子斑块，进一步造成了后续大量的斑块形成。因为这个阶段大部分神经元应该还是正常的，所以我们也就没办法通过目前的影像或者生物标记物手段检测出来。
以上是“大湾区老年脑健康计划“课题组的观点。
专家简介
韩璎教授
医院神经内科主任医师、博士生导师
中华医学会放射学分会磁共振专委会委员
北京认知神经科学学会理事长
国家老年疾病临床医学中心-中国AD临床前期联盟主席
国内外多家学术期刊编委和审稿专家
国自然评审专家
参考文献：
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本文首发：医学界神经病学频道
本文整理：一条锦鲤
本文审核：韩璎教授医院
责任编辑：陆离先生
