一，用于A?病理学的体液生物标志物。A?在细胞外沉积成斑块是AD的关键病理特征，并被提出为早期疾病过程中的主要致病事件.20世纪90年代开始开发CSF生物标志物工具，用于测量体内和尸检前的A?病理，但直到年才通过使用经认证的参考材料和方法，实现CSFA?42测量的完全标准化。A?42是淀粉样前体蛋白（APP）的一种分泌性裂解产物，通常从大脑动员到CSF和血液中，可能是通过糖皮质系统。将易聚集的A?42浓度除以可溶性A?40(A?42:A?40)浓度，以说明A?产生的个体间差异，可提高淀粉样蛋白测定对A?病理的诊断准确性。CSFA?42:A?40与正电子发射断层扫描(PET)评估的淀粉样蛋白阳性接近%一致;水平不一致的个体通常CSF结果为阳性，PET结果为阴性，但往往在几年内PET结果发展为阳性。多年来，人们对脑A?病理的可靠血液检测希望不大，部分原因是A?42:A?40在血液中的含量减少了14%～20%，而CSF中的含量减少了50%12。然而，最近的研究结果表明，用免疫沉淀质谱法或超敏酶联免疫吸附法（ELISAs）测量血浆A?42:A?40可以反映脑A?病理，其准确性相对较高，与淀粉样蛋白PET和CSFA?42:A?40都有相关性，这两种方法都是神经病理的有效测量方法。血浆A?42:A?40相对较小的减少反映了血浆和CSF中绝对浓度之间的弱相关性，这可以通过血小板和其他脑外组织中A?肽的产生来解释。最近的一项验证研究使用全自动免疫测定法测量血浆A?42:A?40，为在常规临床实践中的使用铺平了道路22。血液生物标志物的潜在重要性越来越得到监管部门的认可，一种A?42:A?40刚刚在美国获得使用认证。二，用于Tau病理学的体液生物标志物CSF总tau(t-tau，使用不区分不同亚型的蛋白中区的检测方法测量)和磷酸化tau(p-tau)浓度均反映了AD相关的tau病理生理学，但不能可靠地反映非ADtau病的tau病理。最有可能的解释是，在AD中看到的CSFtau浓度增加是由于神经元tau的磷酸化和分泌增加，对A?暴露的反应，因此，CSFt-tau可能最好被认为是AD型神经变性的一个预测性标志，尽管不完全是特异性的，而CSFp-tau是AD相关的tau磷酸化的一个标志，可能导致纠结的形成。然而，重要的是要注意到CSFt-tau的增加也可见于某些没有淀粉样蛋白或tau病理的快速神经变性的疾病，特别是克雅氏病（CJD）28和急性病症（例如，中风和脑外伤）。全自动t-tau和p-tau检测可供临床使用，国际临床化学和实验室医学联合会（IFCC）和全球生物标志物标准化联盟（GBSC）之间的合作正在进行。尽管超敏感的血浆tau检测可以检测急性脑疾病（如中风和脑外伤）中的神经元损伤，它们在AD中的表现相对较差，与CSFtau水平只有微弱的相关性。量化磷酸化形式的tau可能会使测试更具中枢神经系统（CNS）特异性。使用针对蛋白质N端区域的抗体测量tau，也可以使结果更具有中枢神经系统特异性，CSF和血浆浓度之间有更强的相关性。在tau有85个潜在的磷酸化位点40，在AD脑组织中，已证实有49个磷酸化位点，而对照组只有17个。主要的诊断候选者，p-tau、p-tau和p-tau，在AD和对照组中都有一定程度的发现，可以在血液和CSF中测量。P-tau早已被确立为AD的CSF生物标志物，而p-tau被建议用于区分AD和额颞叶痴呆（FTD），尽管它们现在在这方面的表现似乎相似。最近的数据表明，CSFp-tau可能与临床AD和PET确定的tau病理有更强的相关性，并且比CSFp-tau变化更早。这些观察值得进行额外的研究，以建立最佳的诊断方法，并为体内tau磷酸化的进展提供见解。在一个发现队列和2个验证队列（n=1,）中，超敏单分子阵列（Simoa）测定法被用于测量血浆p-tau水平，并显示AD痴呆与其他神经退行性疾病和对照组之间的差异，通过曲线下面积（AUC）测量，准确率为80%至%。血浆p-tau与tauPET(AUC=83%-93%)和淀粉样蛋白PET(AUC=76%-88%)，以及1年认知能力下降(P=.)和海马萎缩率(P=.)都有相关性44.大型验证研究显示了非常相似的结果，证实了血浆p-tau是AD病理的一种稳健的血液生物标志物，使用的技术有可能在临床实验室实践中标准化和实施。尽管血浆p-tau和p-tau水平相互之间以及与AD痴呆症的其他生物标志物（即MRI、NfL和tau-PET）高度相关，但血浆p-tau在区分临床AD痴呆症和其他神经退行性疾病方面的准确性明显更高。目前很难推荐一种特定的p-tau检测方法而不是另一种用于临床；需要在更能代表常规临床实践的人群中进行更多的研究，并且需要努力提高检测的可用性并确保适当的标准化。三，神经变性的体液生物标志物神经丝轻链（NfL）已成为神经变性的一个强有力的生物标志物候选者，可在CSF、血浆或血清中测量。CSF和血液浓度之间的相关性良好至极好（r值为0.70～0.97）在家族性AD中，突变携带者在预期临床发病前约10～15年，血液中NfL浓度发生快速变化，与神经影像学和认知措施密切相关，或许标志着神经退行性过程的早期阶段。在散发性AD中，血浆NfL的增加也与AΒ和tauPET阳性和神经变性有关，尽管各组（包括对照组）的重叠性比家族性AD大，这可能反映了NfL随着衰老而发生的有据可查的变化。四，临床实验室实施在欧洲，自年初以来，CSF生物标志物已被用作一些记忆诊所对疑似AD的诊断评估的组成部分，尽管它们尚未得到许多监管机构的正式批准或推荐。年，英国国家健康与护理卓越研究所（NICE）建议在专科中心使用CSF检测来确诊某些环境下的AD；食品和药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）都鼓励在临床AD诊断的背景下进一步研究CSF生物标志物。抗击重大疾病联盟（CAMD）CSF生物标志物团队正在努力争取获得FDA对CSF生物标志物的正式资质，以便在疾病的痴呆前阶段进行临床试验丰富。此外，阿尔茨海默氏症协会已经公布了适当的使用标准，为疑似AD患者提供了具体的临床适应症56。CSF57和血浆的分析前样品处理标准操作程序已经达成一致并公布，认证的CSFA?42检测标准化参考方法和材料，以及全自动仪器上的高精度临床化学检测已经到位，这预示着在全球统一参考限的临床实验室实践中全面实施。在IFCCCSF蛋白工作组的主持下，CSFA?40、t-tau和p-tau的参考测量程序工作正在进行；A?40部分的工作应在年完成。目前有几个工作组正在按照类似的思路启动血液检测的标准化工作。在瑞典、荷兰和法国，血浆NfL已经是临床实验室实践中可用的一种检测方法，许多临床实验室正在努力验证临床使用的血浆p-tau检测。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇
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