原创王歌医学界神经病学频道
*仅供医学专业人士阅读参考
目前尚无证据支持晚期AMD和AD之间存在双向因果关系。
年龄相关性黄斑变性（age-relatedmaculardegeneration，AMD）是导致中度和重度视力障碍的重要原因，年，全球估计有万名50岁及以上的AMD患者出现中度和重度视力障碍[1]。
阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）是痴呆的最常见类型，晚期AD患者丧失独立生活的能力，严重危害老年人群的健康。
在社会老龄化现象日益突出的大环境下，AD和AMD均已成为严重的全球公共卫生负担。既往研究提示，AMD和AD可能存在共同的危险因素、病理学特征和病理生理机制[2]。探究AMD和AD的关联，对于调整和更新疾病的机制研究及临床诊疗思路有重要意义。
扑朔迷离
AMD与AD有关联？
研究显示AD患者罹患AMD的风险更高，特别是晚期AMD[3]；对于AMD人群，其患AD的风险也可能增加[4]。
然而，其他研究没有发现AMD和AD之间的关联，提示关联结果可能由观察性研究不可避免的混杂因素和反向因果关系导致[5]。
孟德尔随机化
稳健的因果推理
孟德尔随机化（Mendelianrandomization，MR）使用遗传变异作为工具变量来检测两种事物之间的因果关系。MR利用遗传变异过程中形成配子时随机分裂与组合的特性来模拟对研究对象的随机分配过程，被称为“大自然创造的随机对照研究”，因此能够克服传统观察性研究中存在的反向因果和混杂问题。
近日，来自医院沈璐教授团队首次应用双向双样本MR方法评估晚期AMD和AD之间的双向因果关系，研究成果发表在AD领域顶级刊物AlzheimersDementia上[6]。
拨开云雾
AMD与AD没有因果关联
研究团队从国际AMD基因组学联合会获得AMD汇总数据集，包括例晚期AMD病例（50岁后首次诊断为至少一只眼底萎缩和/或黄斑部脉络膜新生血管）和例对照人群（非中晚期AMD）。对于AD，研究团队在初步分析中使用了最新的全基因组关联分析汇总数据（包括例病例和例对照），并使用更大的全基因组关联分析数据（共纳入病例和例对照）验证分析结果。
研究团队使用严格的标准来获得合格的工具变量。通过设置参数为p?8找到与暴露因素显著相关的工具变量，排除连锁不平衡的工具变量。然后排除与AMD和AD的潜在混杂因素（肥胖、吸烟、饮酒、高血压、血清胆固醇和糖尿病）或与教育程度、抑郁症状和睡眠相关的单核苷酸多态性（single-nucleotidepolymorphisms，SNPs），进一步去除可能影响AMD和AD的载脂蛋白E的e2/3/4基因型的SNPs。应用MRSteiger滤波方法避免反向因果。
研究团队采用逆方差加权法作为主要方法分析晚期AMD与AD之间的双向因果关系，采用加权中位数、惩罚加权中位数、简单模式、加权模式、MR-Egger和MREgger(bootstrap)法作为敏感性分析。研究团队还进行异质性、多效性和MR多效性残差和和异常值全局检验来识别显著的水平多效性。
表１：利用逆方差加权法研究晚期AMD和AD的遗传易感性之间的双向因果关系
CI，置信区间；IVW，逆方差加权法；MR-PRESSO，MR多效性残差和和异常值；OR，比值比；RSSobs，观察残差平方和；SNP，单核苷酸多态性
图1：晚期AMD和AD之间的双向MR分析散点图
结果显示晚期AMD的遗传易感性与AD风险无统计学因果关系（表１，P0.05）。同样，AD的遗传易感性与晚期AMD风险之间无统计学因果关系（表１，P0.05）。逆方差加权法分析和敏感性分析的因果关系保持一致（图１）。
展望未来
病因学研究及临床诊疗新思路
研究团队首次应用MR分析揭示了晚期AMD和AD之间的关联不应被定义为因果关系，提供了比观察性流行病学研究更为坚实且令人信服证据。不强行关联AMD和AD可能是更为合理的病因学研究及临床诊疗方向，意义非凡。
未来的研究正着眼于探索结果对于其他人群的适用性，以及对AMD其他阶段或亚型的适用性，并纳入其他可以影响AMD和AD的非遗传因素，旨在进一步指导疾病病理机制研究及临床诊疗思路更新。
沈璐医院
目前报道的关于阿尔茨海默病（Alzheimersdisease，AD）和年龄相关性黄斑变性（Age-relatedmaculardegeneration，AMD）之间关联的流行病学研究结果存在分歧，而澄清两种疾病之间的关系，有助于提供对疾病发病机制的见解和制定有效的预防策略。为明确二者关系，本研究采用了孟德尔随机化（Mendelianrandomization，MR）方法这一新型遗传统计方法，由于出生时遗传变异就已经存在，因而遗传变异与结局的关联具有因果时序关系，而且不会受到后天社会、环境等诸多混杂因素的干扰，因此利用MR方法对观察性研究进行因果推断已经成为目前的研究热点。
在本研究中，首次应用MR方法，基于公开的大型全基因组关联研究的数据对AMD和AD之间的双向因果关系进行了探索，但并未发现两种疾病之间存在统计学意义的因果关系。基于本研究发现，对于AMD和AD之间因果关系的推断尚需谨慎，既往研究发现的两种疾病之间的关联，可能受到一些未知的混杂因素干扰，未来需要对这些混杂因素进一步的识别。由此可见，MR方法为复杂疾病之间因果关联的研究提供了新的思路，本研究的结果可以为AD和AMD的病因研究、预防和治疗发挥重要的指导作用。
专家简介
沈璐教授
教授一级主任医师博导
医院神经内科主任
国家老年疾病临床研究中心（医院）副主任
认知障碍湖南省工程中心主任
湖南省神经变性病与遗传病精准诊疗国际科技合作创新基地主任
《国际神经病学神经外科学杂志》执行主编
中华医学会神经病学分会神经心理与行为神经病学组副组长
中华医学会老年医学分会老年神经病学组委员
牵头国家重点研发计划1项、国家重点研发计划课题1项、国家自然科学基金重点项目9项
以通讯作者在AdvancedScience、Brain、AlzheimerDementia、JNNP、AJHG等发表SCI论文70余篇，总被引频次余次；获省部级科技成果奖6项
获评”医院杰出青年人才奖”、“中国杰出神经内科医师青年医师奖”、“五洲女子科技奖”等荣誉
参考文献
[1]Causesofblindnessandvisionimpairmentinandtrendsover30years,andprevalenceofavoidableblindnessinrelationtoVISION:theRighttoSight:ananalysisfortheGlobalBurdenofDiseaseStudy[J].TheLancetGlobalhealth,,9(2):e-e60.
[2]OHNO-MATSUIK.Parallelfindingsinage-relatedmaculardegenerationandAlzheimersdisease[J].Progressinretinalandeyeresearch,,30(4):-38.
[3]LEJT,AGRNE,KEENANTDL,etal.Assessingbidirectionalassociationsbetweencognitiveimpairmentandlateage-relatedmaculardegenerationintheAge-RelatedEyeDiseaseStudy2[J].Alzheimersdementia:thejournaloftheAlzheimersAssociation,,18(7):-.
[4]RONGSS,LEEBY,KUKAK,etal.Comorbidityofdementiaandage-relatedmaculardegenerationcallsforclinicalawareness:ameta-analysis[J].TheBritishjournalofophthalmology,,(12):-83.
[5]KEENANTD,GOLDACRER,GOLDACREMJ.Associationsbetweenage-relatedmaculardegeneration,Alzheimerdisease,anddementia:recordlinkagestudyofhospitaladmissions[J].JAMAophthalmology,,(1):63-8.
[6]JIANGL,LIJC,TANGBS,etal.Lackofbidirectionalassociationbetweenage-relatedmaculardegenerationandAlzheimersdisease:AMendelianrandomizationstudy[J].Alzheimersdementia:thejournaloftheAlzheimersAssociation,.
本文首发丨医学界神经病学频道
本文作者丨王歌
本文审核丨沈璐医院
责任编辑丨陆离先生向宇
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